197924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 23-helyzetben szulfinilcsoportot tartalmazó szteroidok előállítására
20,9 g 3-a-formiEoxi-l 1-oxo-5-ß-kolän-24-sav 200 ml metilén-klorid és 32 ml piridin elegyével készült, 5°C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 5 perc leforgása alatt 8 ml tionil-kloridot, a reakcióelegy hőmérsékletét 20°C-ra emelkedni hagyjuk. Ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet visszahütjük 10°C-ra és 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 8 ml elemi brómot. A keverést 20°C-on 1 órán át folytatjuk, majd az egészet beleöntjük víz és jég elegyébe. Dekantálás után a maradékot metilén-kloridda! extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, aktív szém nel kezeljük és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 40 ml hangyasavval, majd a kapott oldatot 5 percen át forraljuk, lehűtjük és 40 ml jéghideg diizopropil-étert adunk hozzá. A kivált terméket elválasztjuk, díizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 24,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 248°C és R/-értéke 0,4, futtatószerként kloroform, izopropanol és ecetsav 85:14:1 térfogatarányú elegyét használva. Elemzési eredmények a C25H3605Br2 képlet alapján (molekulatömeg =576,38): számított: C%=52,09, H%=6,3, Br%=27,73; talált: C%=52,0, H%=6,3, Br%=27,4. 8. példa 3-a-hidroxi-1 l,20-dioxo-5-ß-pregndn 6 g a 4. és 5. példában ismertetett módon előállítható 3-a-formil-oxi-11,24-dioxo-23,23- -dibróm-24- (dietil-amino)-5-ß-kolän 60 ml etanol és 6 ml 10 N nátrium-hidroxid-oldat elegyével készült szuszpenzióját vísszafolyató hütő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd +15°C-ra lehűtjük és 400 ml jéghideg vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet 150— 150 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk és 40°C-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 4,04 g terméket feloldjuk 200 ml metilén-klorid és 20 ml metanol eiegyében, majd az így kapott oldatot közömbös atmoszférában —65°C-ra lehűtjük. Ezután ózont buborékoltatunk át 20 percen keresztül, majd a reakcióelegyet ismét közömbös atmoszféra alá helyezzük. —65°C-on 1,9 g trimetil-foszfitot adagolunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverést végzünk és a reakcióelegyet 20°C- ra felmelegedni hagyjuk, majd 40°C-on csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 6 g olajat szilikagélen kromatografáljuk, etil-aeetáttal eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd 40°C-on szárazra pároljuk, 1,5 g mennyiségben 168— 170°C olvadáspontú terméket kapunk. (a):> = -)-100,5°±3° (c=l%, aceton). Reíerenciapélda (3-a,5-ß)-11,23-dioxo-3-hidroxi-kolán-24-sav 6 9 A. lépés: (3-a,5-ß)-3-(acetiI-oxi)-l 1-oxo-kolán-24-sav összekeverünk 200 g 3-a-hidroxi-1 l-oxo-3- -ß-kolän-24-savat és 400 ml ecetsavanhidridet, majd a kapott elegyet 45°C-ra melegítjük és egyetlen adagban hozzáadjuk 2 g p-toluol-szulfonsav és 20 ml ecetsav elegyét. A hőmérséklet 5 percen belül 63°C-ra emelkedik. A hőmérsékletet ezután 60°C-on tartjuk 1 órán át, majd 55°C-ra csökkentjük. Ezen a hőmérsékleten 1 óra leforgása alatt beadagolunk 400 ml desztillált vizet. Ezután a reakcióelegyet + l0°C-ra lehűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 211 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Olvadáspontja 225°C, tisztasága csaknem 99%. 106 g terméket feloldunk metilén-kloridban, a kapott oldatot szilícium-dioxidra felvisszük és az utóbbit metilén-klorid és etil - -acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 105 g tisztított, 225°C olvadáspontú terméket kapunk. IR-spektrum (kloroform) cm-1. OH sav 1720 (ep) (X) képletű rész komplex 1705 (max) (XI) képletű rész acetát 1251. NMR-spektrum (CDC13) ppm: 10 18- helyzetű metilcsoport hidrogénje 0,62 21-helyzetű metilcsoport hidrogénje 0,88—0,93 19- helyzetű metilcsoport hidrogénje 1,2 ACO hidrogénje 2,03 3-helyzetü hidrogén 4,72 COOH hidrogénje 8,1 B. lépés: (3-a,5-ß)-4-(3-(acetil-oxi)-ll, 23,24-trioxo-kolán-24-il) -morfolin Közömbös atmoszférában összekeverünk 68 g (3-a5-ß)-3-(acetil-oxi) -1 l-oxo-kolán-24- -savat, 250 ml metilén-kloridot és 0,35 ml N,N-dimetil-formamidot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 15 perc leforgása alatt 12,8 ml tionil-kloridot adunk. Az adagolás befejezése után a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 45 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett desztil 1 álással szárazra pároljuk. A kristályos savkloridhoz 250 ml metilénkloridot adunk, majd a képződött oldathoz — 15°C-on 12,8 ml tionil-kloridot adagolunk. —25°C-on 1,5 óra leforgása alatt beadagoljuk 46,5 ml trietil-amin és 46,5 ml metilén-klorid elegyét, majd a képződött szuszpenziót 30 percen át keverjük. Ezt követően —25°C-on 30 perc leforgása alatt a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 35,5 ml morfolint és 50 ml metilén-klorid elegyét, majd 30 percen át tartó keverést követően közel 10 perc leforgása alatt 350 ml vizet adagolunk, az adagolás során a hőmérsékletet 0°C felé emelkedni hagyva. 4,7 ml ecetsav adagolás után -f-2°C és -(-50C közötti hőmérsékleten 1,5 óra leforgása alatt 197924 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
