197919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10 béta-alkinil-ösztrén származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
[Obeta-(3-jód-2-propinil)-6beta-bróm-ösztr-4-én-3,17-dion, Obeta- (3-bróm-2-propinil) -6beta-bróm-ösztr■4-én-3,17-dion, 1 Obeta- (3-klór-2-propinil)-6beta-bróm-ösztr;-4-én-3,l 7-dion, ÍObeta-(3-fluor-2-propinil)-6beta-bróm-ösztr-4-én-3,17-dion, lObeta-(2-propinil) -6beta-bróm-ösztra-1,4 - -dién-3,17-dion, ÍObeta- (3-jód-2-propinil) -6beta-bróm-ösztra-1,4-diéji-3,17-dion, 10beta-’(3-bróm-2-propinil)-6beta-bróm-ösztra-l,4-dién-3,l 7-dion, ÍObeta- (3-klór-2-propinil) -6beta-bróm-ösztra-l,4-dién-3,l 7-dion, ÍObeta- (3-fluor-2-propinil)-6beta-br.óm-ösztra-l,4-dién-3,l 7-dion. 3. példa ÍObeta- (2-propinil) -6-metilén-ösztra- 1,4-dién- 3,17-dion (I., X=H, R?=H, R,= =CH2, Y=0, n=l, kettős kötés) 480 mg ÍObeta- (2-propinil) -6-metilén-ösztr -4-én-3,17-diont 15 ml dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 511 mg diklór-dicián-kinont (DDQ) és 571 mg p-toluol-szulfonsavat, majd a keverékét fél órán át viszszafolyató h(ítő alatt forraljuk. A dioxánt vákuumban ledesztilláljuk és a sötétszínű maradéköt 100 ml 1:1 etil-acetátrvíz elegyben oldjuk, a szerves fázist elkülönítjük es a vizes réteget kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatokat 3x10 ml vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen pillanat-kromatografáljuk; az eluálást 50:50 etil-acetát:hexán eleggyel végezzük. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 175—176°C (etibacetát:n-hexán elegyből). NMR (CDC13), delta: 0,93 (3H, s); 1,90 (1H, t); 2,59 (2H, d); 5,02 (1H, t); 5,13 (1H, t); 6,27 (1H, d); 6,41 (1H, dd); 7,00 (1H, d). IR (nujol), cm-1 : 3220, 2110, 1730, 1670, 1636, 1620, 1602, 915. Analóg módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő: ÍObeta- (3-jód-2-propinil) -6-metilén-ösztra - rl,4-dién-3,17-dion; ÍObeta- (3-bróm-2-propinil)-6-metilén-ösztra-l,4-dién-3,17-dion; ÍObeta- (3-klór-2--propinil) -6-metilén-ösztra-l ,4-dién-3,17-dion; lObeta- (3-fluor-2-propinil)-6-metilén-ösztra-l,4-dién-3,17-dion; 4 4. példa ÍObeta-(2-propinil )-6alfa-azido-ösztr-4-én - -3,17-dion (I., X=H, R2=H, R,=N3-, Y=0, n=l, —egyszeres kötés) 234,6 mg ÍObeta-(2-propinil)-6beta-bróm-ösztr-4-én-3,1.7-diori, 11,5 ml dimetil-form-15 amid, 0,4 ml desztillált víz és 50 mg NaN3 keverékét néhány percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, homogén oldat előállítására. Ezt azután egy éjjelen át, sötétben, állni hagyjuk. A keveréket vízbe öntjük és a reakcióelegyet 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves rétegeket elkülönítjük és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva fehér kristályos termék csapódik ki; ezt szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 150 mg kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 205—206°C. NMR (CDC13), delta: 0,98 (3H, s); 2,03 (1H, t); 4,31 (Hfiiwa, ddd, Ji kb. 12 Hz ax/ax, Ji kb. 5 Hz ax/ekv., Jm kb. 2Hz H4/H6); E,80 (1H, bs); IR (nujol), cm-1: 3222, 2125, 2090, 1740, 1670, 1600. Analóg módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő: ÍObeta- (3-jód-2-propinil) -6alfa-azido-ösztr-4-én-3,17-dion; 1 Obeta-(3-bróm-2-propinil )-6alf a-azido-ösztr-4-én-3,17-dion; ÍObeta- (3-klór-2-propini!)-6a!fa-azido-ösztr-4-én-3,17-dion; 1 Obeta-(3-fluor-2-propinil) -6aIfa-azido-ösztr-4-én-3,l 7-dion; lObeta- (2-propinil) -6alf a-azido-ösztra-1,4- -dién-3,17-dion; lObeta - (3-jód-2-propinil) -6alfa-azido-ösztra-l,4-dién-3,17-dion; 1 Obeta- (3-bróm-2-propinil) -6alfa-azido-ösztr a -1,4-dién-3,17-dion; 1 Obeta - (3-klór-2-propinil)-6alfa-azido-öszt- 1 a-l,4-dién-3,l 7-dion; í Obeta- (3-fluor-2-propinil) -6alfa-azido-ösztra -1,4-dién-3,17-dion. 5. példa Obeta- (2-propinil)-6a lfa-a mino-ösztr-4-én - -3,17-dion ,I„ X=H, R2=H, R,= -NHj, Y=0, n=l, egyszeres kötés) Háromnyakú, száraz nitrogénnel átöblített lombikban 816 mg 10beta-(2-propinil)-6-azido-androszt-4-én-3,17-diont feloldunk 20 ml száraz, frissen desztillált metanolban. A sárga szuszpenziót nitrogén-atmoszférában kevertetjük és hozzáadunk 1,8 ml propán-1,3-ditioH, valamint2,4 ml trietilamint. Szobahőmérsékleten való félórás keverteiés után az oldódás teljessé válik. A reakció végrehajtására a kevertetést szobahőmérsékleten 7 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, az elegy pH-ját IN vizes sósavval 2-re állítjuk be és a keveréket dietil-éterrel extraháljuk. A ízerves fázist elvetjük és a vizes fázist 2N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 590 mg nyersterméket 16 9 197919 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
