197911. lajstromszámú szabadalom • Folyamatos üzemű eljárás 7-amino-cefalosporánsav előállítására
197911 Találmányunk tárgya új, a szakirodalomban mind ez ideig nem ismertetett folyamatos technológiával foganatosítható eljárás 7-amino-cefalosporánsav előállítására cefalosporin C-cink komplexből, mint kiindulási anyagból. A 7-amino-cefalosporánsav (a továbbiakban 7-ACA) a gyógyászatilag hatásos félszintetikus cefalosporin származékok legjelentősebb intermedierének előállítására cefalosporin C-ből' (a továbbiakban CEF-C) sóiból, komp l exeiból:vagy N-védett lipofil származékaibór számos eljárás ismert, de leírtak már totál szintetikus eljárást is, amelynek ipari alkalmazása gazdaságtalan. A 7-ACA előállítására CEF-C származékokból kiinduló eljárás tipikus dezacilezési folyamat, ami jelen esetben az alfa-amino-adipil oldallánc lehasítását jelenti, amely hasításnak számos kémiai vagy enzimatikus útja ismert. Enzimatikus hasításra ismertetet eljárást az 1.357.977. lajstromszámú francia szabadalmi leírás. Az enzimes hasítási eljárások üzemi megvalósítása ezideig nem történt meg. 7-ACA előállítását CEF-C-ből először Loder és munkatársai írták le (Biochem. J., 79, 408, 1961). A CEF-C enyhén savas közegben végzett hidrolízisét követően kapott 7-ACA-t ioncserés kromatográíiával választották el, a kitermelés CEF-C-re vonatkoztatva 0,6%os volt. A kémiai hasításon alapuló eljárások több formája ismert, így az imino-laktonon keresztül végzett hasítás, amelyet a 615.955 lajstromszámú belga szabadalmi leírás ismertet elsőként, az aminolízisen keresztül végzett hasítás (Helv. Chim. Acta, 51, 1108, 1968) és az imino-éteren keresztül végzett hasítás (1.394.820 lajstromszámú francia és a 643.899 lajstromszámú belga szabadalmi leírások). A kémiai hasításon alapuló eljárások kiindulási anyaga általában cefalosporin C-cink komplex, de számos olyan eljárás is ismert amikor a kiindulási vegyüíet a CEF-C nátrium sója vagy adott esetben aromás csoportot is tartalmazó 4—21 szénatomszámú, telített vagy telítetlen, a CEF-C alfa-amino-adipil oldalláncának amino-csoportjához csatlakozó, alifás oldalláncot viselő származéka. CEF-C nátrium sóból kiinduló- eljárást ismertet C.Sklavounosegyik közleményében (Org. Prep. Proc.Int., 16, 3—4, 165—9, 1984). A hasítást C. Sklavounos kis módosításokkal, de alapvetően a 3.499.909 és a 3.920.638 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal végezte és végeredményben CEF-C nátrium sóra számítva 78%-os kihozatalt ért el. A CEF-C fermentléből történő kinyerését legelőnyösebben nehézfém-komplexek formájában sikerült megoldani. Nehézfémként főként a kétvegyértékü fémek bizonyultak alkalmazhatnak, többek között a kobalt, nikkel, vas, mangán, kadmium de legelőnyösebb-1 2 nek a cink bizonyult. A CEF-C-cink komplexe mikrokristályos formában, nagy tisztaságban állítható elő a fermentléből, így világszerte a cink-komplex kialakításos eljárások váltak a legelterjedtebbekké. A 3.499.909 és a 3.575.970 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások olyan szakaszos 7-ACA előállítási eljárásokat ismertetnek, amelyek az észterkötésben lévő szilil védőcsoportokat alkoholízissel távolítják el az imino-halid—imino-éter átalakítás közben és az'imino-éter kialakításához —40°C körüli reakcióhőmérsékletét biztosítanak. A 3.920.638 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás annyiban fejleszti tovább a fentebb leírt eljárásokat, hogy az imino-halid—imino-éter átalakulást — 15°C—)-30°C közötti hőmérsékleten végzik előnyösen. További jellemzője még az eljárásnak, hogy már a CEF-C nehézfém-komplexeiből, mint alapanyagból indul ki és védőcsoportokként szilil- vagy sztannil-csoportokat alkalmaz. A CEF-C-cink komplexből kiinduló eljárása 87%-os 7-ACA kihozatalt eredményez és az egész eljárás folyamán alkalmazott legalacsonyabb hőmérséklet — 15°C, a metanolízisnél. Abban az esetben, ha az imino-éter képzés +20°C hőmérsékleten történik, a kihozatal 81,1%-ra csökken. A szakaszos eljárások során az egyetlen reaktorban végbemenő állandó és nagyfokú hőmérséklet változások miatt a berendezések szerkezeti anyagának termikus igénybevétele igen nagy, így számolni lehet azok idő előtti kifáradásával. Éppen ezek miatt a szakaszos eljárásoknál szerkezeti anyagra nézve a korrózió lényegesen jelentősebb tényező, mint folyamatos eljárások esetén. A szakaszos eljárásoknál egy reaktorban időben egymás után öt különböző reakciót kell megvalósítani, különböző üzemeltetési paraméterek mellett nagyszámú veszélyes vegyszer felhasználásával egyidejűleg nagyszámú feltétel változtatásának közepette. Ebből következik a hibázás valószínűségének növekedése, ami a 7-ACA minőségének ingadozásában nyilvánul meg. Folyamatos eljárásnál a térben elválasztott reakciók esetén a paraméterek állandóak, automatizálhatok a paraméterek nyomonkövetése nem okoz gondot kezelőknek, így a 7-ACA minősége állandósítható. A veszélyes vegyszerek teljesen zárt rendszerben adagolhatok. A folyamatos technológiák foganatosításakor a technológiai folyamat adott pontjain izoterm körülmények vannak és csak a folyamat elindításakor kell a teljes rendszerben a hőmérsékletet beállítani, azaz jelen esetben a különböző hideg hőmérsékleteket beállítani, majd ezen hőmérséklet tartását kell biztosítani. Energia felhasználás szempontjából az ilyen folyamatos technológiai rendszer jóval gazdaságosabb, mint az adott pon2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
