197908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dioxa-biciklo [3,3,0] oktanon-oxim-éterek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197908 Op. 63—67°C (izopropanol). [ct]D°=-h 125,5 (c= 1,0, metanol). Összetétel: C20H28N4O8- C2H204■ 0,5H2O (551,51). 6. példa 4-|3- [4-(2-Metoxi-fenil)-1-piperazinil] -2-hidroxi-propil-oximino]-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitrát-oxalát 28,1 g 0-{3- [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil] -2-hidroxi-propii)-hidroxilamint (bázis) 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8- -exo-ol-nitráttal reagáltatunk. Oxalát: Op. 90—93°C (etil-acetát). Kitermelés 29,0 g. [a)pü-f45,5 (c=l,0, metanol). Összetétel: C20H28N4O8-C2H2O4 (542,51). 7. példa 4-{3- [4-(2-Metil-fenil)-1 -piperazinil] -2-hidroxi-propil-oximino)-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-endo-ol-nitrát-oxalát a) 0-{3- [4- (2-metil-fenil) -1 -piperazinil] -2- -hidroxi-propil]-acethidroximsav-etilésztert állítunk elő 15,9 g 0- (2,3-epoxi-propil) -acethidroximsav-etilészterből és 17,6 g 1 - (2-metil-fenil)-piperazinból. Az olajos terméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk (mozgó fázis: 50—70°C-os petroléter/tetrahidrofurán (THF)) metanol 80/20/2 arányú elegy. Kitermelés 30 g. Összetétel: CigH29N303 (335,45) b) 0-{3- [4- (2-Metil-fenil) -1 -piperazinil] -2- -hidroxi-propil)-hidroxil-amin-trihidrokloridot állítunk elő a fenti vegyületből 2 normál HC1- lel történő hidrolizálással. Op. 159—161°C (bomlik) (metanol). Összetétel: C,4OH23N302-3HCl-3H20 (428,79) c) A fent említett bázisból a szokásos reakció segítségével 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-endo-ol-nitráttal oxalátot állítunk elő. Op. 58—62°C (izopropanol). [a]ő°-f-116,50 (c=l,0, metanol). Összetétel: C20H2gN4O7-0214204 (526,51). 8. példa 4-{3- [4-(2-Metil'fenil )-1-piperazlnil] -2-hidroxi-propil-oximino)-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitrát-oxalát Az előző példákban megadott módon járunk el, amelynek során 0-(3-[4-(2-metil-fenil)-1 -piperazinil] -2-hi droxi-propil }-h id roxil-aminból és 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitrátból a fenti vegyületet állítjuk elő. Oxalát: Op. 85—88°C (izopropanol/etanol 2:1 arányú elegye). [a]p-(-49,0 (r=l,0, metanol). Összetétel: C20H28N4O7-C2H2O4 (526,51). 9. példa 4-{[3-(2-Benzo [1.4] dioxanil-metil-amino)-2- -hidroxi-propil] -oximino)-2,6-dioxa-biciklo-[3.3.0] oktán-8-endo-ol-nitrát-oxalát a) 0- [3- (2-benzo [ 1.4] dioxanil-metil-amino) -2-hidroxi-propil] -acethidroximsav-etilészter 17 A vegyületet 15,9 g 0-(2,3-epoxi-propil) - -acethidroximsav-etilészterből és 16,5 g 2- -(amino-metil) -1,4-benzodioxánból állítjuk elő. Az olajos terméket kromatográfiás oszlopban szilikagélen tisztítjuk (mozgó fázis: 50- 70°C-os petroléter) THF 1:1 arányú elegy). Kitermelés 15,2 g. Összetétel: C]6H24N205 (324,38) b) 0- [3- (2-Benzo [ 1.4] dioxanil-metil-amino) -2-hidroxi-propil] -hidroxil-amin-hidroklorid A vegyületet az a) pont szerint előállított vegyület 2 normál HCI-oldattal való hidrolizáiása útján kapjuk. Az anyag rendkívül hidroszkópos. Összetétel: C12H18N204-2HC1 (327,22). c) A fent említett vegyületből kapott bázist 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-endo-ol-nitráttal reagáltatjuk. Oxalát: Op. 72°C (etanol/metanol 4:1 arányú elegye). [a]jj°-f-30,0 (c=l,0, metanol). Összetétel: Ci8H23N309• C2H204 (515,44) 10. példa 4-{ [3-(2-Benzo[1.4] dioxanil-metil-amino)-2- -hidroxi-propil] -oximino]-2,6-dioxa-bfciklo-[3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitrát-oxalát A szokásos módon járunk el, amelynek során 0- [3- (2-benzo [1,4] dioxani 1-metil-aminő) -2-hidroxi-propil] -hidroxil-aminból és 4- -oxo-2,6-dioxa-bicik!o [3.3.0] oktán-8-exo-ol-ni‘rátból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Oxalát: Op. 176—177°C (etanol). \a\ p°=-]-50,5 (c==l,0, metanol). Összetétel: C]8H23N309• C2H204 (515,44) 11. példa 4-{[2-Hidroxi-3-(7-teofillinil)-propil] -oximino]-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitrát-hidroklorid a) 0- [2-hidroxi-3- (7-teofillinil) -propil] - -ecethidroximsav-etilészter 15,9 g 0-(2,3-epoxi-propil)-acethidroximsav-etilészterből és 18,0 g teofillinből állítjuk elő a vegyületet etanolban. A színtelen, kristályos nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. Összetétel: Cl4H2lN505 (339,35) b) 0- [2-H idroxi-3- (7- teof illinil) -propil] - -hidroxil-amin-hidroklorid A vegyületet a fenti vegyületből kapjuk 2 normál HCI-oldattal való hidrolizálás útján, A terméket izopropanolból átkristályosítjuk és így hígroszkópos kristályokat kapunk, amelyet közvetlenül tovább feldolgozzuk. Összetétel: Cl0H,5N5O4-HCl (305,72) c) A b) pont szerint kapott szabad bázist 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitráttal reagáltatjuk. Hidroklorid: Op. 140—143°C (bomlik), (kloroform). [a]p°-f-60,0 (c=l,0, metanol). Összetétel: C16H20N6O9■ HC1 (476,83) 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
