197908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dioxa-biciklo [3,3,0] oktanon-oxim-éterek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197908 13 14 6. táblázat A veroér átlagos nyomásának a csökkenáse elaltatott nyulaknal Az anyag beadása intraduodenálisan történt Anyag n Adag, mg/kg ED30 /Hgmm/ 95%-os biztonsági határok 1. példa 9 8,0 - 32,0 24,23 14,06 - 41,76 3. példa 9 8,0 - 32,0 22,82 16,03 - 32,49 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményeket szív- és érrendszeri (keringési) betegségek kezelésére és megelőzésére használhatjuk. A gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, kívánt esetben e vegyületek fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói formájában. A hatóanyag önmagában is beadható, előnyösen azonban megfelelő vivőanyagokkal együtt gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be azokat a betegeknek. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagokat vagy ezek sóját 0,1 — 99 tömeg%-ban tartalmazzák. A beadásra kerülő adag nagyságát kívánság szerint választjuk meg, de ez a mennyiség általában 1 mg és 500 mg hatóanyagmennyiség között mozog. A szakterületen ismert valamennyi gyógyszerkészítmény formájában előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszereket. Megfelelő gyógyszeralkalmazási formák például a kúpok, porok, granulátumok, tabletták, kapszulák, szuszpenziók, folyadékok, parenterális és transzdermális rendszerek. Szilárd, félszilárd vagy folyékony vívőanyagokat egyaránt használhatunk gyógyszerkészítmények előállításánál vívőanyagként vagy hígítóanyagokként. Ilyen anyagok például a módosított anyagok, kötőanyagok, csusztatóanyagok, emulgeálószerek és hasonlók. Megfelelő anyagok erre a célra például a keményítő, így a burgonya és a gabonakeményítők, a cukor, így a laktóz, szacharóz, glükóz, mannit, szorbit, a cellulózféleségek, így a kristályos cellulóz, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellúlóz és a hidroxi-propil-cellulóz, továbbá a szervetlen anyagok, így a kálium-foszfát, kalcium-szulfát, kalcium-karbonát és a talkum, a zselatin, arabgumi, polivinil-pirrolidon, a felületaktív anyagok, így a zsírsav-gliceridek, a zsírsav-szorbitán-észterek, a szacharóz poliglicerin zsírsavészterei és mások. A kővetkezőkben bemutatjuk néhány olyan gyógyszerkészítmény előállítását, amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként. 8 Tabletták Összetétel (I) képletű hatóanyag 20 mikrokristályos cellulóz laktóz kalcium-karboxi-metil-cellulóz magnézium-sztearát A fenti alkotóanyagokat szitáljuk, alapo- 25 san és jól összekeverjük és megfelelő tablettaprésen tablettákat sajtolunk a keverékből. Kapszulák Összetétel mg/kapszula 30 (I) képletű hatóanyag 10 laktóz 40 mikrokristályos cellulóz 30 talkum 10 A fent felsorolt alkotóanyagokat szitán 35 átengedjük, gondosan és alaposan összekeverjük és keményzselatin kapszulákba töltjük megfelelő kapszulatöltő gép segítségével. A következő példákon az eljárást részle- 40 lesebben is bemutatjuk. Amennyiben másként nem jelöljük, a példákban leírt módszerekkel előállított vegyületek diasztereoizomer-elegyeknek tekintendők. 1. példa 4- [(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propil)-oximino] -2,6-dioxa-biciklo [3,3,0] oktán-8-endo-olnitrát a) 0- (2-hidroxi-3-ízopropilamino-propiI) - g0 acethidroximsav-etilészter 15,9 g 0-(2,3-epoxipropil)-acethidroximsav-etilésztert (2 651 085- számú NSZK-beli oyilvánosságrahozatali irat) 17,7 g izopropil-aminnal együtt melegítünk 100 ml etanolban 4 óra hosszat visszaíolyatás közben. Az 5 oldószert és a felesleges izopropil-amint ezt követően rotációs bepárióban eltávolítjuk és a keletkező olajos maradékot vákuumban desztilláljuk, A kapott termék forráspontja 71—73°C/0,26-102 Pa, Kitermelés 17,5 g. 60 Összetétel: CiqH^NjOj (218,29) b) Q-(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propil) - -hidroxil-amin-dihidroklorid 21,2 g a) pont szerint előállított közbenső 85 terméket 150 ml 2 normál HCl-oldattal együtt m^/tabletta 25 17 4,5 0,5
