197908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dioxa-biciklo [3,3,0] oktanon-oxim-éterek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197908 komponensek, a sztereo-izomer E-, valamint a Z-formában, szintén előállíthatok a találmány szerinti eljárással. A 2,6-dioxa-biciklo[3.3.0]oktanonok ezidáig ritkán vizsgált anyagok osztályába tartoznak, Csupán a keton-származékokat említik a technika állásához tartozó 3 602 067. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban. Az itt használt biciklo-nomenklaturán kívül, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket a fuzionált gyűrű-rendszer alapján is elnevezhetjük, amely szerint a vegyületek hexahidro-furo [3,2-b] furánok. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek sói szervetlen és szerves savakkal alkotott sávadíciós sók lehetnek, amelyek közül előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képezett sók. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, szulfátok, foszfátok, acetátok, oxalátok, maleátok, fumarátok, tartarátok, laktátok, maleinátok, malonátok, citrátok, szalicilátok, metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok és a naftalin-szulfonátok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek ezen és más sói, így például a pikrátok, a szabad bázisok tisztítására is szolgálhatnak, amelynek során a szabad bázist sóvá alakítjuk, a sót elkülönítjük, szükség esetén átkristályosítjuk vagy más módon tisztítjuk és ezt követően a bázist felszabadítjuk a sóból. Az (I) általános képletű 2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktanon-oximétereket az a reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint állítjuk elő. Eszerint úgyjárunk el, hogy valamely (II) általános képletű 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo[3.3.0] oktán-8-endo/exo-ol-nitrátot (3 602 067. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt vegyületet) ismert módon egy (III) általános képletű O-szubsztituált hidroxilamin-származékkal reagáltatunk, amelyben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Ehhez hasonló módszerek le vannak írva a szakirodalomban és a szakember ismeri azokat. A (III) általános képletű vegyületek jó része ismert a 2 651 083. számú 3 NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból, míg más vegyületek új közbenső termékek az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti eljárással történő előállításához. Az alábbi 4-[0-(3-amino-2-hidroxi-propiI)-oximino] -2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-endo- és -exo-származékok 3-amino-szubsztituenseit megemlítjük az alábbiakban: 3- (izopropil-amino) -3- (terc-butil-amino)-3- [4- (2-metíi-fenii) -piperazinil] -3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazinil] -3- (2-benzo [ 1.4] dioxanil-metil-amino) -3-teof i 11 in -7- i 1 -3-teobromin-l-il-3- [2- (7-teofillinil) -etil-amino] -3- [3- (7-teofillinil)-propil-amino] -. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek széles gyógyászati hatásspektrummal tűnnek ki és ezért értékes gyógyászati hatóanyagoknak tekintjük azokat. Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények szíverősítésre, valamint szív- és érrendszeri (keringési) zavarok gyógyítására használhatók anélkül, hogy hátrányosan növelnék a szívsebességet. Az ilyen gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő és görcsoldó hatásúak, ezenkívül ß,-receptor-blokkolö tulajdonságokkal is rendelkeznek. A következőkben a gyógyszerkészítmények számos gyógyászati hatását mutatjuk be, amelyhez az 1. és 3. példa szerinti vegyüle’eket használjuk hatóanyagként. Az 1. és 3. példa szerinti hatóanyagok toxicitásának a meghatározásánál eredményként azt kaptuk, hogy az egerek 500 mg/kg menynyiségű 1. és 3. példa szerinti hatóanyagot viselnek el perorális beadás esetén anélkül, hogy klinikai tünetek vagy elpusztúlás lépne fel. A patkányok és a nyulak izolált aorta-szalagjain mindkét hatóanyag adagtól függően gátolta a kálium-klorid által kiváltott összehúzódást. E50-értékek (mmól/liter) patkány nyúl 1. példa szerinti vegyület 0,024 0,0059 3. példa szerinti vegyület 0,472 4 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3
