197907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piridin származékok, ezek fiziológiailag elviselhető sói és észterei előállítására
197907 A 2-klór-4,5~difluor-benzoesavat az 55629 számú európai szabadalmi leírás szerint nyert 4,5-difluor-antranilsavból Sandmeyer-féle reakcióval nyertük. A (IV) általános képletű bórkomplexek előállítása az irodalomból szintén ismert és például a 82/233684, 83/488138 és 85/126290 számú japán szabadalmi eljárás szerint végezhető. Az (Va) és (Vb) általános képletű bázisok az irodalomból ismertek, és a következő irodalmi közlemények vagy azok kismérvű módosítása útján állíthatók elő: 1) P. A. Sturm, D. W. Henry, P. E. Thompson, J. B. Zeigler és J. W. McCall J. Med. Chem. 1974, 17, 481 2) R. A. Barnes és H. M. Fales J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 975 3) R. J. Michaels és H. E. Zaugg J. Org. Chem. 1960, 25, 637 4) H. Newman J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 449 5) P. S. Portoghese és A. A. Mikhail J. Org. Chem. 1966, 31, 1059 6) P. C. Ruenitz és E. E. Smissman J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 111 A találmány szerinti anyagoknak kiváló antibakteriális hatásuk van különböző baktériumtörzsekkel szemben. Ilyen törzsek például az Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serrattia, Acinetobacter, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium és Peptococcus baktériumtörzsek. Az antibakteriális hatás meghatározására in vitro MGK-értékeket (minimális gátiási koncentráció-értékeket), valamint in vivo ED=0-értékeket mértünk, összehasonlító anyagokként a Ciprofloxacin (a 78362 sz. európai szabadalmi leírás szerint előnyös anyag), a Pefloxacin (a 2 843 066 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti előnyös anyag), Valamint az Enoxacin (a 9425 sz. európai szabadalmi leírás szerinti előnyös anyag) szolgált. A találmány szerinti vegyületek fokozott hatása különösen gram pozitív baktériumokkal, szemben, és orális adagolásnál mutatkozik, mert a találmány szerinti vegyületek reszorpciója a Ciprofloxacinhoz, Pefloxacinhoz és Enoxacinhoz képest egyértelműen jobb. Az (I) általános képletű vegyületek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók, amelyek ezeket keverék formájában enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen, iners segéd- és/vagy hordozóanyagokkal, mint például gyógyszerészetileg megengedhető oldószerekkel, zselatinnal, gumiarabikummal, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilén-glikolokkal vazelinnel és hasonlókkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd alakúak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és hasonlók, lehetnek félszilárd alakúak, például krémek vagy folyékony alakúak, például oldatok, szuszpenziók, vagy emulziók. Adott esetben e készítmények ste- 4 5 rilizáltak és segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást befolyásoló szereket, és hasonlókat tartalmazhatnak. A gyógyszerkész ítnjények különösen a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyéb gyógyászatilag értékes anyagokkal képezett kombinációját is tartalmazhatják. Ilyen, egyéb gyógyászatilag értékes anyagokkal és a fentiekben nevezett segédés/vagy hordozóanyagokkal a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kombinációs készítményeket képezhetnek. 1. példa 0,42 g (1,60 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-1 -metilamino-4-oxo-kínolin-3-karbonsavat, 0,60 g (4,8 mmól) 8-metil-3,8-diaza-biciklo [3,2,1 ] oktánt és 1 ml dimetil-szulíoxidot 3 órán át 140°C-on keverünk. Lehűlés után a kicsapódott kristályokat leszivatiuk, éterrel mossuk, és 2n sósavból kikristályosítjuk. Az l,4-dihidro-6-fluoro-l-metilamino-7- |8-metil-3,8-diaza-biciklo [3,2,1] okt-3-il) -4- -oxo-kinolin-3-karbonsav hidrokloridját kapjuk sárgás, 291—294°C olvadáspontú (bomlás) kristályok alakjában. Kitermelés: 0,25 g (az elméleti érték 43%-a). 2. példa 0,46 g (1,53 mmól) 8-klór-l,2-dihidro-7- -fluor-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] kinolin-4-karbonsavat, 0,57 g (4,52 mmól) 8-metil-3,8- -diaza-biciklo [3,2,1 ] oktánt és 4,0 ml dimetil-szulfoxidot 140°C-on keverünk. A reakcióelegy 30 perc múlva rövid időre teljesen feloldódik, majd ismét zavarossá válik. A reakcióelegyet még 2 órán át 140°C-on keverjük Ezután a lehűtéskor kiváló kristályos nyersterméket leszivatjuk, és dimetil-szulfoxiddal, metanollal és éterrel mossuk. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 1,2 dihidro-7-fluor-8- (8-metil-3,8-diaza-biciklo [ 3,2,1] okt-3-il)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] kinolin-4-karbonsavat kapunk, enyhén sárgás, 308—311°C (bomlás) olvadáspontú kristályok alakjában. A kitermelés 0,32 g volt (az elméleti érték 54%-a). 3. példa A 2. példában leírt módon 0,42 g (1,40 mmól) 8-klór-l,2-dihidro-7-fluor-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] kinolin-4-karbonsavval és 0,28 g (2,85 mmól) 2,5-diaza-biciklo [2,2,1] - heptánnal dolgozunk. A nyerstermék dimetil-formamidból végzett átkristályosítása után aktívszén felhasználása, valamint diciklohexil-aminnal acetonban és 2n sósavval végzett kezelés után 8- (2,5-diaza-biciklo [2,2,1] - hept-2-il) -l,2-dihidro-7-fl.uor-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] kinolin-3-karbonsavat kapunk 1 mmól diciklohexil-aminnal és 2 mól HC1- al képezett só alakjában (I50°C-tóI bomlik). Kitermelés: 0,24 g (az elméleti érték 28%-á). 4 példa A 6,7-difluor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav bórtrifluorid-éte-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
