197906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipirazol származékok előállítására
197906 A találmány tárgya eljárás különböző módon metilezett és hidrogénezett benzodipirazol, cikloheptadipirazol- és ciklopentadipirazol-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyiiletek — ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport, mimellett R, és R2 a megfelelő gyűrű egyik nitrogénatomjához kapcsolódik és a másik nitrogénatom kettős kötéssel kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz; a szaggatott vonalak két konjugált kettős kötés jelenlétét jelzik az R, vagy R3 szubsztituensek helyzete által meghatározott helyen; Z jelentése -CH=CH- vagy - [CnH/an^yjCHg),]-csoport, ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 1, 2 vagy 3; q jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1 vagy 2; és -C„H/2n-í/- egyenesláncú alkilén-csoportot jelent. Az egyenesláncú alkilén-csoport olyan alkilén-csoportot jelent, amely nem tartalmaz oldalláncot a szabad vegyértékek között. Ilyen alkilén-csoportok a metilén-, etilén- és trimetilén-csoportok. Ezek az alkilén-csoportok (CH3)q csoporttal lehetnek szubsztituálva. A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítása is. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savakkal képzett savaddíciós sói a találmány célkitűzései szempontjából ekvivalensek az aminokkal. Gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók lehetnek például a szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval képzett sók; a szerves karbonsavakkal, így például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piruvinsavval, malonsavval, borostyánkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsavval, hidroximaleinsavval és dihidroximaleinsavval, benzoesavval, fenil-ecetsavval, 4-amino-benzoesavval, 4-hidroxi-benzoesavval, antranilsavval, fahéjsavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, 2-fenoxi-benzoesavval, 2-acetoxi-benzoesavval, továbbá mandulasavval; valamint a szerves szulfonsavakkal, így metánszulfonsavval és p-toluol-szulfonsavval képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, ahol Z jelentése - (CH2)„-csoport, ahol n értéke 1, 2, vagy 3. Ezen a vegyületcsoporton belül előnyösebbek azok a vegyületek, ahol Z jelentése -CH2-CH2-csoport. Még előnyösebbek az (Ic) általános képletű vegyületek, ahol R,, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott. Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, ahol Z jelentése -CH=CH-csoport. 1 Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű hidrazint — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport — valamely (III) általános képletű 1,3-diketonnal — R2 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy.metil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzil-csoport, mimellett R3 a pirazolgyűrű egyik nitrogénatomjához kapcsolódik és a másik nitrogénatom kettős kötéssel kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz; a szaggatott vonal két konjugált kettős kötés jelenlétét jelzi az R3 szubsztituens helyzete által meghatározott helyen; Z’ jelentése -C„H/2„ _,/CH3 ^-csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3, q értéke pedig .0, 1 vagy 2, — reagáltatunk. A -eakciót valamilyen inert oldószerben, így valamilyen alkoholban, előnyösen metanolban, melegítéssel hajtjuk végre. Amikor R3 jelentése benzil-csoport, a kapott terméket nátriummal kezeljük folyékony ammóniában, s így kapjuk meg az R3 helyett hidrogénatomot tartalmazó vegyületet. Amikor Rj vagy R3 jelentése hidrogénatom, a terméket kívánt estiben továbbkezeljük nátrium-hidriddel és metil-jodiddal, valamilyen inert oldószerben így például dimetilformamídban, s így kapjuk meg az R, vagy R3 helyén metil-csoportot tartalmazó megfelelő vegyületeket. Amikor az eljárással olyan termékek keverékét kapjuk, ahol a gyűrűk nitrogénatomjain felváltva helyezkednek el a szubsztituensek, ezt a keveréket kristályosítással vagy kromatográfiásan választjuk szét. Amikor Z’ jelentése -CH2CH2-csoport, a kapott terméket kívánt esetben dehidrogénezhetjük csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, ily módon Z helyén -CH=CH-csoportot tartalmazó termékhez jutunk. Ha a kiindulási hidrazinban R, jelentése metil-csoport, a reakcióban kaphatunk egységes terméket, vagy kaphatjuk két olyan vegyület keverékét is, ahol a metil-szubsztituens a kialakult pirazolgyűrű 2 nitrogénatomja közül valamelyikhez kapcsolódik. Ha ilyen keveréket kapunk, a két vegyületet ismert módón, például kristályosítással vagy kromatográfiásan választjuk el. A diketon kiindulási anyag könnyen enolizál oly módon, hogy például, ha R2 jelentése hidrogénatom, az R2C- csoport létezhet az állt O ternatív hidroxi-metilén-formában (HOCH=) és így a hidroxi-metilén-forma előnyös lehet. A kiindulási anyagként használt pirazolo 1,3-diketonok előállítását az 1. reakcióvázlat szemlélteti: 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
