197904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
197904 csoport; -S03R3 általános képlett! csoport; -C02R3 általános képletű csoport;-CONR3R4 általános képletű csoport; -CN képletű csoport; vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1—3 fluoratommal, klóratommal, brómatommal, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, -OR3, -NR3R4, -S03R\ -C02R3 vagy -CONR3R4 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R3, R4 és R9 jelentése a fenti; vagy R5 a gyűrű egy másik pontján kapcsolódhat a (b) általános képletű gyűrűhöz, ezáltal kondenzált heterociklusos vagy heteroaromás gyűrűt képezve, amely további oxigén- és/vagykén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat heteroatomként; Árjelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; R2*jelentése hidrogénatom, anionos töltés vagy egy szokásos, könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R^jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, akkor egy ellenion is jelen van; a (b) általános képletű csoport jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, mono-, bi- vagy policiklusos aromás heterociklusos csoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz a gyűrűben, s a gyűrűnek az egyik szénatomja kapcsolódik A-hoz, és a gyűrű nitrogénatomja R5<csoporttal kvaternerezett, kivéve a gyűrű szénatomjain 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és a gyűrű szénatomjain keresztül az A csoporthoz kapcsolódó piridínium ion — Az (I) általános képletű vegyületeket az idézett leírás szerint az A., illetőleg egy változatban a B. reakcióvázlatban szemléltetett eljárással állítják elő. Egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R'*és R8 jelentése a fenti, R2’jelentése védőcsoport — szerves oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban mintegy ekvimoláris mennyiségű R°-L általános képletű reagenssel, így p-toluol-szulfonsavanhidriddel, p-nitro-b^nzol - szu Ifonsavanhid riddel, 2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonsavanhidriddel, metánszulfonsavanhidriddel, trifluor-metán-szulfonsavanhidriddel, difenil-klór-foszfáttal, toluol-szulfonil-kloriddal, p-bróm-benzol-szulfonil-kloriddal stb. reagáltatják, ahol L jelentése megfelelő kilépő csoport, például toluol-szulfoniloxj-, p-nitro-benzol-szulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi-csoport stb. Az R°-L általános képletű reagenst ismert és szokásos módszerekkel állítják elő. A kilépő dsoportnak a (III) általános képletű vegyület 2-es helyzetébe történő beviteléhez a reagáltatást előnyösen egy bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4- (dimetil-amin) -piridin stb. jelenlétében vitelezzük ki, —20 és -j-40°C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0°C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű közbenső termékben az L kilépő csoport halogénatom is lehet. Egy ilyen intermedier előállítására a (III) általános képletű kiin du I á-3 si vegyületet halogénezőszerrel reagáltatják oldószerben, így diklórmetánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban stb., bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4- (dimetil-amino)-piridin stb. jelenlétében. A halogénezőszer például 03PC12, 03PBr2, (0O)3PBr2, oxalil-klorid stb. A (IV) általános képletű közbenső terméket kívánt esetben elkülönítik, célszerűen azonban elkülönítés vagy tisztítás nélkül használják fel a következő reakciólépéshez. Ezután a (IV) általános képletű közbenső terméket egy olyan szokásos reakciónak vetik alá, amelyben az L kilépő csoport egy kívánt csoportra cserélődik ki. így a (IV) általános képletű közbenső terméket egy (VIII) általános képletű heteroaralkil-merkaptán körülbelül ekvimoláris mennyiségével reagáltatják, ahol A jelentése I—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, és a (b) általános képletű csoport jelentése mono-, bi- vagy policiklusos aromás heterociklusos csoport, amely a gyűrűben egy kvarternerezhető nitrogénatomot tartalmaz, és a gyűrűnek egy szénatomja kapcsolódik az A csoporthoz. A reakciót közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, dimetil-íormamidban, dimetil-szulfoxidban vagy aetonitrilben folytatják le, egy bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogénkarbonát, káliumkarbonát vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A hőmérséklet ennél a reakciónál nem kritikus, előnyösen azonban —40 és 25°C között dolgoznak. Különösen előnyösen a reagáltatást hűtés közben, például 0°C és —10°C között folytatják le. A (II) általános képletű közbenső termék heteroaralkilcsoportjának gyűrűben levő nitrogénatomját oly módon kvaternerezik, hogy a (II) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben egy (IX) általános képletű alkilezőszer legalább ekvivalens — vagy legfeljebb mintegy 50% -os mólfeleslegben vett — mennyiségével reagáltatják. A képletben R5 jelentése a fenti, X’ jelentése szokásos kilépő csoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, különösen előnyösen jódatom, vagy szulfonát-észter-csoport, így mezilát, tozilát vagy triflát. Alkalmas nem-reakcióképes szerves oldószerként például kloroformot, diklórmetánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetont, dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot alkalmaznak. Az alkilezési reakciónál a hőmérséklet nem kritikus, és előnyösek a 0 és 40°C közötti értékek. Különösen előnyösen ezt a reakciólépést szobahőmérsékleten vitelezik ki. Az (T) általános képletű közbenső termék tartalmaz egy X’ elleniont, amely például a felhasznált alkilezőszertől származik, és amelyet egy másmilyen ellenionra, amely például gyógyászati szempontból kedvezőbb, cserélhetnek ki a szokásos módszerekkel, az eljárásnak ebben a lépésében vagy egy későbbi lépésben azaz a védőcsoport eltávolítása után. Az ellen4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
