197900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ergolinváz B-, C- és D-gyűrűjének megfelelő alapvázat tartalmazó triciklusos ergolin-analógok előállítására
Az agyba bejutó dopamin-agonisták megnövelik a szérum kortikoszteron-szintjét. A jelen találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk a Solem és Brink-Johnsen által leírt [Scand. J. Clin. Lab. Invest. (Suppl. 80), 17, 1 (1965)] módszerrel, hogy meghatározzuk e vegyületeknek a szérum kortikoszteron-szintjére gyakorolt hatását. A jellemző vegyületekkel kapott eredményeket a II. táblázatban adjuk meg. A II. táblázatban II. az első oszlopban megadjuk az adott vegyület előállítását szemléltető példa számát, a második és harmadik oszlop tartalmazza a vizsgált vegyületeknek azt a legkisebb ha- 5 tásos dózisát, amely megváltoztatja a dopamin metabolitjainak az agyban mérhető szintjét, és a negyedik oszlopban megadjuk azt a legkisebb hatásos dózist, amely megnöveli a szérum kortikoszteron-szintjét. Táblázat 48 Vegyület Legkisebb hatásos do'zis pg/kg, i.p. (példa Dopamin métábólitok agyszintje Szérum kortikoszteronszáma) ---------------------------------------------------------- -szint növekedés DOFAC 3 HVA b 3. >3000 1000 >3000 4. 300 300 300 10. 30 30 30 13. 100 100 100 22. >3000 >3000 >3000 34. 100 30 1000 39. 300 300 1000 41 . >3000 30 30 42. 30 30 30 44. 1000 100 100 58. 10 10 100 DOPAC = 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav HVA = homovanill insav. A 3. és 22. példa szerinti vegyületek perifériásán szelektív dopamin-agonisták. E vegyületek oly módon gátolják a szérumban a prolaktin kiválasztását, hogy aktiválják a dopamin-receptorokat az agyalapi mirigyben, tehát egy olyan szövetben, amelyet nem véd az agy-vér gát. E vegvületek nem váltanak ki forgó mozgást a 6-hidroxi-dopamin-irtott patkányokon, és nem okoznak változásokat a dopamin metabolitjainak szintjében, vagy a szérum kortikoszteron-szintjében, az említett hatásokat az agynak olyan tartományai irányítják, amelyeket az agy-vér gát véd. így e vegyületeket a prolaktin kiválasztásának gátlására használhatjuk, anélkül, hogy központi dopaminerg mellékhatásaik lennének. A jelen találmány szerinti vegyületek csökkentik a spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomását, e hatást az alábbi kísérletben mutatjuk ki. Körülbelül 300 g testsúlyú, spontán magas vérnyomású, felnőtt hím patkányokat (laconic Farms, Germantown, N.Y.) pentobarbi-26 tál-nátriummal (60 mg/kg, i.p.) elaltatunk. Az állatok légcsövébe kanült helyezünk, az 45 állatok szobalevegőt lélegeznek be. A pulzáló artériás vérnyomást egy, a nyaki verőérbe helyezett kanűlön át egy Statham-érzékelővel (P23 ID) mérjük. Az átlagos artériás vérnyomást úgy számítjuk ki, hogy a diaszto- 50 lés vérnyomáshoz hozzáadjuk a pulzusnyomás egyharmadát. A hatóanyagok oldatait intravénásán adjuk be egy, a combvénába helyezett katéteren át. Az artériás vérnyomást egy többcsatornás oszcillográffal (Beck- 55 man, Model R511 A) követjük. A műtéti beavatkozás után negyedórát várunk, ezalatt az egyensúlyok beállnak. A leírt vizsgálatban a jelen találmány szerinti jellemző vegyületekkel kapott ered- 60 ményeket a III. táblázatban adjuk meg. A táblázat első oszlopa a vegyület előállítását szemléltető példa számát tartalmazza, a 2—7. oszlopban megadjuk a hatóanyag 0,1 pg/kg, 1 pg/kg, 10 pg/kg, 100 pg/kg, 02 1000 pg/kg és 10.000 pg/kg dózisának hatására létrejövő %-os vérnyomás-változást.
