197900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ergolinváz B-, C- és D-gyűrűjének megfelelő alapvázat tartalmazó triciklusos ergolin-analógok előállítására
197900 nolin-6,2’-(l\3’-dioxolán)] -3-karbonav-etiI-észterből A 4-metil-szulfoniloxi-l-propil-transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’- (1 \3’-dioxolán) ] - -3-karbonsav-etil-észter (a fenti b) lépésben leírt módon kapott, l. számú minta) 150 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 100 ml etanolos 1 normál nátrium-etilát-oldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána hozzáadunk további 100 ml 1 normál nátrium-etilát-oldatot, és az elegyet egy további éjszakán át keverjük. Ezután jégre öntjük, és az elegy pH-ját 10-re állítjuk. Utána az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 19,2 g sötétbarna színű olajat kapunk. Ezt az olajos terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és tetrahidrofurán 4:1 arányú, és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó elegyét használjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az l’-propil-transz-spiro-[1,3-dioxolán-2,6’- (1 ’,2’,4a’,5’,6’,7’,8’,8a’-oktahidro-kinolin)] -3’-karbonsav-etií-észtert tartalmazó frakciókat egyesítjük, e frakciókból 10,5 g terméket kapunk. A kromatográfiás tisztítás során kapott későbbi frakciókat egyesítjük, ezekből 1,4 g olyan keveréket kapunk, amely a kívánt terméket és egy szennyezést tartalmaz. Ezt a a keveréket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és tetrahidrofurán 3:1 arányú, és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó elegyét használjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás viszgálat szerint l’-propil-transz-spiro- [l,3-dioxolán-2,6’- (1’,2’,4a’,5’,6’,7’,8’,8a’-oktahidro-kinolin)] -3’-karbonsav-etil-észtert tartalmazó frakciókat egyesítjük, ezekből 0,8 g terméket kapunk, tehát így összesen 11,3 g termékhez jutunk (1. számú minta). A 4-metil-szulfoniloxi-1 -propil-transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ] - -3-karbonsav-etil-észtert (a fenti b) lépésben leírt módon kapott, 2. számú minta) az előző bekezdésben leírt módon kezeljük, azzal az eltéréssel, hogy a fentihez képest feleannyi nátrium-etilátot használunk, és a fentihez képest feleannyi ideig végezzük a reakciót. Ily módon 18,3 g l’-propil-transz-spiro-[1,3- -dioxolán-2,6’- (1 ’,2’,4a’,5’,6’,7’,8’,8a’-oktahidro-kinolin)] -3’-karbonsav-etil-észtert kapunk. 2. példa 3-Hidroxi-metil-l-propil-transz-l,2,4a,5,6,7,8, 8a-oktahidro-kinolin-6-on a) lépés Az 1 ’-propil-transz-spiro- [ 1,3-dioxolán-2,6’--(r,2’,4a’,5’,6’,7’,8’,8a’-oktahidro-kinolin)[ -3’-karbonsav-etil-észter redukciója 2,2 g (7,1 mmól) l’-propil-transz-spiro - -[ 1,3-dioxolán-2,6’-(1 \2’,4a’,5’,6’,7’,8’,8a’ - oktahidro-kinolin) ] -3’-karbon sav-etil-észter 100 ml toluollal készült oldatához 0°C hőmérsékleten, lassan hozzáadunk 17,8 ml diklór-me-17 tános 1 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 100 ml metanolt, és a kapott elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált csapadékot egy celit-rétegen kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként* metanol és diklór-metán 5:95 arányú, nyomnyi menynyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó elegyét használjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 3’-(l’-propil-transz-spiro- [l,3-dioxolán-2,6’- (1 ’,2’,4a’,5’,6’,7’,8’,8a’-oktahidro-kinolin) ] -metanolt tartalmazó frakciókat egyesítjük, e frakciókból 1,5 g olajos terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul. b) lépés A 3’-( 1 ’-propil-transz-spiro- [ 1,3-dioxolán-2,6- -1 \2’,4a’,5’,6\7’.8’,8a'-oktahidro-kinolin)] )-metanol hidrolízise 1,6 g 3’-(l’-propil-transz-spiro-[1,3-dioxolán-2,6’- (r,2’,4a’,5\6’,7\8\8a’-oktahidro-kb nolin)])-metanol 100 ml víz és 20 ml tömény sósav elegyével készült oldatát 1 órán át keverjük. Utána az elegyet víz és jég elegyére öntjük, majd meglúgosítjuk, és kloroform és izopropanol 3:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, ily módion 1,3 g 3-hidroxi-metil-l-propil-transz-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-kinolin-6- -ont kapunk. 3. példa 7-(5-Propil-transz-4,4a,5,6,8a,9-hexahidro-2H-pirazolo [3,4-g] kinolin)-metanol 1,8 g (15,7 mmól) kálium-tercier-butilát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C hőmérsékletre hütjük, majd hozzáadjuk 1,3 g (5,8 mmól), a fenti 2. példában leírt módon kapott 3-hidroxi-metil-I-propiI-transz-1,2,4a, 5,6,7,8,8a-oktahidro-kinolin-6-on és 1,7 g (23,3 mmól) hangyasav-etil-észter 40 ml tetrahidrofutánnál készült oldatát. Utána az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 4 ml hidrazint, és az elegy pH-ját 9-10-re állítjuk. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük, és kloroform és izopropanol 3:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 1,3 g barnaszínű, mézgaszerű anyagot kapunk. Ezt a terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanbl és diklór-metán 10:90 arányú, nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó elegyét használjuk. Ily módon 400 mg terméket kapunk. A kapott terméket feloldjuk kloroformban, az oldatból szilárd anyag kristályosodik ki. A kristályosodás elősegítése céljából az elegyhez hexánt adunk, majd a kristályos anyagot kiszűrjük, ily módon 390 mg terméket kapunk. Ezt a terméket a cím szerinti vegyület kloroformmal képzett komplexeként azonosítjuk, op.: 112—115°C. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
