197899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid új kristályos formájának előállítására
197899 12-karboxamid-l,l-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk polimorf I alakban, op.: 179—180°C. A tiszta termék minden vonatkozásban azonos volt az 1. példa szerinti termékkel, 3. példa 3 literes, négy nyakú, gömbölyű fenekű, keverővei és vízfürdővel ellátott lombikba nitrogén atmoszféra alatt 100 g (0,302 mól) N- (2-piridil )-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidot (a 3,591,584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadottak szerint előállítva) és 1,7 liter izopropil-alkoholt adunk. Kevertetni kezdünk és a keletkező zagyot lassan 30—35°C-ra melegítjük. Ekkor az elegyhez egyetlen adagban 100 ml izopropil-alkoholban oldott 19,5 g (0,319 mól) etanol-amint adunk. A reakció lejátszódása után a nyert reakcióelegyet 45°C-on további 60 mp-en át kevertetve tiszta oldatot kapunk, amelyet az 1. példa szerint nyert polimorf I kristályokkal oltunk be. Ez a kívánt termék kristályosodásának megindulását eredményezi. Az így nyert reakcióelegyet kb. 15 percig szobahőfokon kevertetjük, hogy megfelelő zagyot kapjunk, és végül jégen két órán át tartva a szűrés előtt 5°C-ra hűtjük. A kiszűrt kristályos anyagot szűrőpogácsa alakjában három, egyenként 50 ml-es izopropil-alkohol adaggal mossuk és egy éjszakán át (kb. 16 óra) 45°C-on vákuumban szárítva 117 g (99%) tiszta, kristályos N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid -1,1-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk polimorf I alakban, op.: 179—181°C. A tiszta termék minden tekintetben azonos volt az 1. példa szerinti termékkel. A polimorf I (op.: 179—181°C) 10 g-os mintáját 700 ml izopropil-alkoholban (minimális mennyiség) oldjuk visszafolyó hűtővel forralva. A nyert alkoholos oldatot redős szűrőpapíron szűrjük és szobahőfokon (25°C) három órán át kevertetjük. A keletkezett kristályos anyagot ekkor szűréssel leszívatjuk, izopropil-alkohollal mossuk és egy éjjelen át (kb. 16 óra) 45°C-on vákuumban száríta 8,2 g tiszta polimorf I-et kapunk, op.: 178—180°C. A polimorf 1 (op.: 179—181°C) 10 g-os mintáját 200 ml (minimális mennyiség) vízmentes etanolban oldjuk, visszafolyó hűtővel forralva. A keletkezett alkoholos oldatot redős szűrőpapíron szűrjük és szobahőfokon (mintegy 30°C körül) két órán át kevertetjük. Az ekkor képződött kristályos anyagot leszívatva szűrjük, etanollal mossuk és vákuumban egy éjszakán át (kb. 16 óra) 45°C-on szárítva 7,5 g tiszta polimorf I vegyületet nyerünk, op.: 178—180°C. 4. példa 125 ml-es, egy nyakú, gömbölyű fenekű lombikba, amely mágneses keverővei és üvegdugóval van ellátva, 10 g N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid- 1,1-dioxid monoetanol-amin sót, amelyet az A. 11 készítménynél leírtak szerint állítottuk elő (polimorf II), ugyanazon só 3. példa szerint előállított (polimorf 1) 1 g-ját és 100 ml vízmentes etanolt adagolunk be. A keletkezett zagyot szobahőfokon kb. 74 órán át kevertettük. Ekkor a zagyot szűrjük és a kívánt terméket ezt követően szűréssel leszívatjuk, majd tezután 45°C-on állandó súly eléréséig vákuumban szárítjuk. így végül 9,9 g (90%) tiszta kristályos N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178—180°C. 5. példa A4, példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy az alkalmazott oldószer etanol helyett izopropil-alkohol (100 ml) és a kevertetést kb. 73,5 órán át végezzük. Ezúton végül 10,7 g (97%) tiszta, kristályos N- (2-piridil )-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoét anol-amint nyefünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178—180°C. 6. példa A 4. példában leírt eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy az oldószer etanol helyett acetonitril (100 ml) és a kevertetést kb. 73,5 órán át végezzük. Ezúton végül 10,5 g (95%) tiszta, kristályos N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178— 180°C. 7. példa A 4. példában leírt eljárást azzal az eltéréssel ismételjük meg, hogy oldószerként etanol helyett a cetont (100 ml) alkalmazunk. Ezúton végül is 7,1 g (64%) tiszta, kristályos N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178—180°C. 8. példa A 4. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy etanol helyett oldószerként metilén-kloridot (100 ml) használunk és a kevertetést kb. 73,3 órán át végezzük. Ezúton végül is 10,1 g (92%) tiszta, kristályos N- (2-piridiI)-2-metiI-4-hidroxi-2H-I,2-benzotiazin-3-karboxamid monoetanol-amin sót nyerünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178—180°C. 9. példa 125 ml-es, egy nyakú, gömbölyű fenekű, mágneses keverővei és üvegdugóval ellátott lombikba az A. készítménynél leírtak szerint előállított N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxam id-1,1-dioxid-monoetanol-amin sóból 10 g-ot (polimorf II) és 100 ml metanolt adagolunk. A nyert oldatot 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
