197899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid új kristályos formájának előállítására
7 197899 8 mutat, beleértve a napsugárnak való kitevést is. Mindemellett az itt leírt módszerekkel könynyen és reprodukálhatóan állítható elő. Mint azt korábban kijelentettük, a találmány szerinti N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin só új polimorf I alakja artritisz elleni szerként előnyösen használható a gyógyászatban. Például a szóbanforgó só polimorf I alakja gyulladáscsökkentő hatást mutat a szokványos karrageninnel kiváltott patkány talp-ödéma vizsgálata során (C. A. Winter et al. által leírva: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111. kötet, 544 p. (1962)), amelyben úgy találtuk, hogy 33 mg/kg dózisban adagolva perorális úton való alkalmazás mellett a dagadás lényeges gátlását idézte elő. A találmány szerinti fentebb leírt polimorf I monoetanol-amin só mindazokat az előnyöket felmutatja, amelyeket a technika állásához tartozó polimorf II só felmutatni képes és mindezeken felül — mint azt az előbbiekben tárgyaltuk — sokkal stabilabb. Így például, noha az N-(2- -piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid (piroxicam) önmagában vízben nagyon gyengén oldódik, az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid monoetanol-amin sójának polimorf I alakja tárgybani oldószerben villanásszerűen (azaz azonnal) oldódik, és ezért perorális alkalmazás esetén gyorsabban szívódik fel a véráramba, mint az összehasonlításul idézett gyógyszer kevésbé oldható kálciumsója vagy vízmentes nátriumsója (mindkettő a 3,591.584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban már leírt módszer szerint állíthatók elő). Továbbmenőleg, a monoetanol-amin só ezen sajátos polimorf alakja még nagyon nagy koncentrációban (> mg/ml) is víztiszta, alkalmas összetételű, stabil vizes oldatok készítését teszi lehetővé. Ez kifejezett ellentétben áll az N-(2- -piridil) -2-metiI-4-hidroxi-2H-1,2-ben zotiazin-3-karboxid-l,1-dioxid trometamin sójával és megfelelő trietanol-amin sóval, amely mindkettő gyengén oldható és az ammóniumsó ugyancsak, ez egyébként vákuumszárítás feltételeinek alávetve nagymértékben instabil. Még tovább, a találmány szerinti új polimorf só kristályos, nem higroszkópos szilárd anyag, amely nagyon tiszta formában könnyen elkülöníthető. Ezek a sajátos tulajdonságok és mellettük a stabilitási tényező, további könnyebbséget jelentenek, a tárgybani só ömlesztett hatóanyagból végleges gyógyszerformává való feldolgozásában, perorális, helyi, parenterális vagy rektális, stb. alkalmazásra egyaránt. Az itt leírt polimorf I só az előbbiekben megadott alkalmazási utak bármelyikén artritisz ellenes szerként használható. A találmány szerinti polimorf sót általában 5,0 mg-tól 1,000mg -ig terjedő napi adagban használjuk, noha a kezelt személy súlyától és állapotától, valamint az alkalmazási módjától függően szükségszerűen variációk is felmerülhetnek. Az előnyös adagolási szint napi 0,08 és 16 mg közötti testsúlykilogrammonként, noha az adott gyógyszerre való reagálástól, az alkalmazásra választott gyógyszerformától és az egyes alkalmazások között eltelt időtől függően variációk merülhetnek fel. Bizonyos körülmények között a megadott alacsonyabb szint alatti alkalmazás is megfelelő lehet, míg más esetekben nagyobb adag is alkalmazható, a nap folyamán kisebb dózisokra megosztva. A találmány szerinti polimorf I sót egymagában vagy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt alkalmazhatjuk, a korábban felsorolt alkalmazási módokon, az adagok széles skálájában, kombinálható különféle gyógyszerészetileg elfogadható iners anyagokkal tabletták, kapszulák, kemény vagy puha gyógycukorkák, pasztillák, kemény cukorka, porok, porlasztóit alakban, krémek, kenőcsök, végbélkúpok, zselék, paszták, oldatok, vizes oldatok és szuszpenziók, injektálható oldatok, elixirek, szirupok és hasonlók alakjában. Ilyen vivőanyagok közé tartoznak a szilárd hígító- és töltőanyagok, steril vizes közegekés különféle nem toxikus szerves oldószerek stb. Ezen túlmenően a perorális gyógyszerkészítményeket alkalmasan édesítjük és/vagy ízesítjük. Általában a találmány szerinti polimorf I só az ilyen adagolási formában 0,5 és 90 súl y% - -nyi mennyiségben van jelen. Perorális alkalmazásra tablettákat alkalmazhatunk, amelyek különféle kötőanyagokat tartalmaznak, mint mikrokristályos cellulóz, nátrium-citrát, kálcium-karbonát, dikálcium-foszfát és glicin, olyan szétesést elősegítő anyagok mellett, mint keményítő, előnyösen kukoricakeményítő, burgonyakeményítő vagy tápiókakeményítő, alginsav és bizonyos komplex szilikátok, olyan granulálási kötőanyagokkal együtt, mint polivini 1 -pirrolidőn, zselatin és gumiarábikum. Pótlólagosan gyakorta kerülnek a tablettázásnál alkalmazásra csúsztató anyagok, mint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum. Hasonló típusú szilárd elegyeket ugyancsak alkalmazhatunk a kemény zselatin kapszulákban, mint töltőanyagokat; előnyös anyagok közé tartoznak a laktóz avagy tejcukor csakúgy, mint nagy molekulasúlyú polietilén glikolok. Amikor a kívánt forma vizes oldat vagy szuszpenzió és/ /vagy elixir perorális alkalmazás céljára, a hatóanyagot különféle édesítő vagy ízesítő szerekkel, színező anyagokkal vagy színezékekkel kombinálhatjuk és kívánság szerint emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, olyan hígítószerekkel együttesen, mint víz, etanol, propilénglikol, glicerin és hasonlók, valamint ezek keverékei. Parenterális alkalmazás céljára a polimorf I monoetanol-amin só szezámolajos vagy földimogyoróolajos vagy vizes propilénglikolos vagy vizes alkoholos oldatát alkalmazhatjuk, csakúgy, mint desztillált vizes steril olda5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
