197899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid új kristályos formájának előállítására
197899 3 4 A találmány szerinti eljárás részletesebben a következő: az átalakítási lépést poláros, protikus vagy poláros aprotikus oldószerben végezzük, 20°C-tól az oldószer forrpontjáig terjedő hőfokhatárok között, előnyösen 25—80°C 5 között, 3—75 óra időtartammal. Az e vonatkozásban előnyösen felhasználható protikus oldószerek: metanol, etanol és izopropanol, az aprotikus oldószerek, az aceto-nitril, aceton és metilén-klorid. A polimorf I képződésének 10 mértéke gondosan úgy követhető, hogy az átalakítás alatt mintát különítünk el a termékből és kálium-bromidban felvesszük a minta infravörös spektrumát. Mint már korábban arra utaltunk, mind a polimorf I, mind pedig a 15 polimorf II jellemző infravörös abszorpciós spektrummal rendelkezik. A polimorf I közvetlenül előállítható N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotia- 20 zin-3-karboxamid-l,l-dioxidból és etanol-aminból az előbbiekben felsoroltak közüli oldószerben úgy, hogy az oldatot beoltjuk, majd lassan 5°C-ra hűtjük. Ezt a módszert a 2. és 3. példa szemlélteti. A módszerhez szükséges ki- 25 indulóanyag, azaz az N-(2-piridil)-2-metil-4- -hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (piroxicam)a 3,591.584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került leírásra J. G. Lombardino által, valamint 39 J. G. Lombardino et al. közleményében (Journal of Medicinal Chemistry, 16. köt., 493. p. (1973)), beleértve könnyen hozzáférhető szerves anyagokból való teljes szintézisét is. Az etanol-amin reagens természetesen kereskedelemben beszerezhető anyag. Az N- (2-piridil)-2-met i 1-4-hid roxi-2H -1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amin sójának polimorf I alakja a polimorf II alaktól könnyen megkülönböztethető infravörös abszorpciós spektroszkópia segítségével. Közelebbről a polimorf I és polimorf II infravörös spektruma sztenderd módszerekkel felvéve, akár kálium-bromid pasztillában, akár Nujolban, a monoetanol-amin só szóbanforgó formáinak megkülönböztetésére gyors és alkalmas módszert szolgáltat. így például az N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin só polimorf I alakjának jellegzetes infravörös abszorpciós spektrumát az I. ábra szemlélteti, míg a 2. ábra infravörös spektrumát a polimorf II alak mintájából vettük fel. A spektrumokat Perkin-Elmer Model 21 regisztráló infravörös spektrofotométeren vettük fel kálium-'bromid-pasztillában, amelyeket a megfelelő minta 1 mg-jának 300 mg kálium-bromiddal való bensőséges (mozsárban mozsártörővei) összekeverésével készítettünk. Ezt követően az elegyet a 1860025 sz. Perkin- Elmer présszerszámba tettük és azt vákuumban I percig 9,8-107 Pa nyomásnak tesszük ki. Azokat a jellemző infravörös abszorpciós sávokat, amelyek a polimorf I és polimorf II megkülönböztetésére használhatók fel, az I. táblázat tartalmazza, a következők szerint: A tennék típusa Jells g z e t e s sávok-1 cm /U Megjegyzés Polimorf I 1.250 8,00 az 1.250 cm"^ sáv erősebb 1.235 8,10 930 10,75 szinglet 770 12,00 770 cm“'*' sáv a legintenzívebb 755 13,25 735 13,61 Polimorf II 1.250 8,00 1.235 8,10 az 1.235 cm*^ sáv erősebb 930 10,75 düblet 775 12,90 765 13,07 a 765 cm“'*' sáv a legintenzívebb 745 13,42 3
