197894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-izokinolinon előállítására
197894 4. példa 20 ml kloroformban 10,9 g l.b) példa szerint előállított 2-acetil-4-(4-piridi!)-ciklohexanont oldunk, majd az oldathoz 15 g acetoacetamidot és 2 ml DBU-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napig kevertetjük; ezt követően az elegyhez 200 ml kloroformot adunk. Az elegyet vízzel mossuk, a kloroformos oldatot vízmentes Glauber-sóval szárítjuk. A kloroformot eltávolítjuk; így 7,1 g nyers kristályos terméket kapunk. A nyers kristályokat 200 ml metanollal átkristályosítjuk; így 4,3 g tisztított 4-acetíl-l-metil-7- (4-piridil) -5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-izokinolinont kapunk. A tisztított termék jellemzői megegyeznek az 1. példában leírtakkal. 5. példa 40 ml dietil-aminban 20 g 1. példa b) pontja szerint előállított 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont oldunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Az oldathoz 30 g acetoacetamidot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat, majd 45°C-on további 18 óra hosszat kevertetjük. A dietil-amint eltávolítjuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk, az oldatot 6 n sósavval semlegesítjük. A kristályos terméket szűrjük, így 12,8 g nyers, kristályos terméket kapunk. A nyers terméket 300 ml metanollal átkris: tályosítjuk, így 9,3 g tisztított 4-acetil-1 -metil-7- (4-piridil)-5,6,7,8-tétrahidro-3(2H) - izokinolinont kapunk. A tisztított termék fizikai jellemzői azonosak az 1. példában leírt adatokkal. Farmakológiai vizsgálat 8—12 kg testtömegű, ivarérett, kevert fájd kutyákat nátrium-pentobarbítal (30 mg/kg i.v.) alkalmazásával elaltatunk. A jobb oldali nyaki verőéren keresztül egy nyomásérzékeny katétert vezetünk a szív bal oldali kamrájába, a kamranyomás (LVP) mérése céljából. 5 A kamranyomás időbeli differenciálhányadosát (LV dp/dt) egy diíferenciátor segítségével határozzuk meg. A jobb oldali combcsonti artériában kanül alkalmazásával mérjük a szisztémás vérnyomást (BP). A pulzusszámot (HR) kardiográf segítségével a szisztémás vérnyomás pulzus-görbéjéből regisztráljuk. A vizsgálati anyagot a jobb oldali combcsonti vénába adagoljuk, miközben a bal oldali vénán át folyamatosan propranolol infúziót vezetünk be. Egyidejűleg szív transzkripciós mérőműszerrel regisztráljuk a vizsgálati paramétereket. Tartós szívbénulást 4 mg/kg, i.v. propranolol és azt közvetlen követő 0,1 mg/kg/min, i.v. infúzióval kapunk. Az ilyen infúziós technika az LV dp/dt maximum jelentős, és a BP, HR és LVP értékek enyhe csökkenését eredményezi. A vizsgálati vegyület hatásos dózisának (Ed 100) azt tekintjük, ami elegendő a propranolol injekció előtt meghatározott LV dp/dt maximum érték visszaállításához. Az Edi00-ná! a BP és HR változásokat%ban adjuk meg a szívbénulásnál kapott értékekhez viszonyítva. ED100 vérnyomás pulzus (mg/kg, i.v.) % % 0,1 -0,6 11,6 Akut toxicitás 5 hetes, ddy hímnemű egerek 5 egyedből álló csoportját vizsgáljuk. Az állatoknak 18 órás koplalás után szájon át adagoljuk a vizsgálati vegyületet. A beadagolást követő 7 napon át történő megfigyelés alapján meghatározott LDS0 érték 600 mg/kg. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás a (III) képletű 4-acetit-l-metil-7- -piridil-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H) -izokinolinon előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) képletű 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont a (II) képletű acetoacetamiddal kondenzáltatjuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 lap rajz képletekkel
