197890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaminsav -só előállítására
197890 1 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű, új karbaminsav-só — ahol a képletben Ka jelentése (II) képletű vegyülétből képzett kation, és n jelentése 1 — előállítására. Az (I) képletű vegyület az ismert, gyomor- és nyombélfekély elleni hatású, (III) képletű 1 -{2- [5- (d imeti!-amino-met il) -2- (f úri 1 - met íl-tio) -etil] j-amino-1 - (metil-amino) -2-nitro-etilén (nemzetközi generikus nevén: ranitidin) előállításának köztiterméke. A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű termék új vegyület, s a technika jelenlegi állása szerint a furánszármazékok egy eddig ismeretlen vegyületosztályának képviselője. A találmány értelmében az (I) képletű vegyület előállítása úgy történik, hogy a (II) képletű 2- [ (2-amino-etil) -tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furánt valamely közömbös oldószerben, szén-dioxiddal reagáltatjuk, s az így kapott (I) képletű vegyületet elkülönítjük. A (II) képletű bázis ismert vegyület (lásd például a 2 734 070 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 37. oldalán leírt A) példát), amely különösen előnyösen állítható elő a 193 496 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárással. A reakció végrehajtása során oldószerként előnyösen használható valamilyen közömbös szerves, például éter típusú oldószer, mint például dietil-éter. A találmány egy előnyös módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) képletű vegyület éteres oldatát 0°C hőmérsékleten száraz szén-dioxid-gázzal reagáltatjuk, s az így kapott kristályos csapadékot — mely az N-{2-[5-(dimetilamino-metil) -2-furil-metil] -tio-etil}-karbaminsavnak a (II) képletű bázissal alkotott sója — elkülönítjük. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület a nedvesség kizárása mellett stabilis, jól tárolható anyag. Ezzel ellentétben — amint ezt számos kísérletünk igazolta — a (II) képletű desztillált bázis még hűtőszekrényben 0—4°C hőmérsékleten tárolva sem stabilis, néhány nap múlva megsötétedik, s ekkor már nem egységes, tehát viszonylag rövid idő alatt a további felhasználásra alkalmatlanná válik. A (II) képletű bázisnak — különösen hővel szemben mutatott — labilitását jól mutatja az a tény, hogy ha egységes tiszta bázist vákuumdesztillációnak vetünk alá, akkor — még igen jó vákuumban, viszonylag alacsony hőmérsékleten is (például 120— 124°C/80—10 Pa) — tiszta anyagnak legfeljebb 60—70%-a desztillálható le bomlás nélkül. Az (I) képletű vegyület tehát — azonkívül, hogy a ranitidin előállításának köztiterméke — a (II) képletű bázis stabilis, könnyen készíthető, szilárd, tárolható formáját is képviseli. 2 2 Az (I) képletű vegyület jelentőségét még tovább fokozza az a tény, hogy a találmány szerinti eljárás során kiinduló anyagként szennyezett — például bomlástermékeket tartalmazó — (II) bázist használva is tiszta (I) képletű termék nyerhető. Ez lehetővé teszi, hogy az igen bomlékony (II) képletű bázist szennyezett — például bomlástermékeivel szennyezett — állapotban is felhasználjuk a reakció kiinduló anyagaként. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-{2- [5- (dimetil-amino-metil) -2-furil-metil] -tio-etil}-karbaminsav 2- [ (2-amino-etil) -tiometil] -5-(dimetil-amino-metil)-furán sójának előállítása 25,0g (0,116mól) 2- [(2-amino-etil)-tio-metil]-5-(dimetil-amino-metil)-furán és 100 ml éter oldatába 0°C-on száraz szén-dioxidgázt vezetünk. Mintegy 15 perc elmúltával az oldat zavarossá válik, és megindul a kristálykiválás. Egy órás gázbevezetés után a kristályos csapadékot szűrjük, kétszer 10 ml éterrel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk. így 25,0 g (90%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 35—38°C. Példa az 1. példában előállított vegyület hasznosítására 1- {2- [5- (dimetil-amino-metil) -2- (furil-metil-tio) -etil] -amino-1- (metil-amino)-2-nitro-etilén hidroklorid előállítása [N-{2- [5- (dimetil-amino-metil) -2-furil-metil] -t io-etil)-karbaminsav 2- [ (2-amino-etil) -tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furán] -sóból 1,88 g (0,004 mól) [N-{2-[5-(dimetil-amino-metil)-2-furil-metil] -tio-etil]-karbaminsav 2- [ (2-amino-etil) -tio-metil] -5- (dimetil-aminometil)-furán] -sót 3,2 ml vízben oldunk, majd 1,24 g (0,0084 mól) 1 - (metil-tio)-1 - (metil-amino)-2-nitro-etiIént adunk hozzá, s a reakcióelegyet 72 órán át 20°C-on keverjük. Ekkor hozzáadunk 15 ml vizet, és 5-ös pH értéken háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a pH értékét 10-re állítjuk, és ötször 10 ml kloroformmal extraháljuk. AHúgos extrakcióból eredő kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 3,8 ml etanolban felvéve előbb aktív szénnel, majd Hyflo Supercel-lel derítjük, a szűrés után, 0°C-on, keverés közben a pH értékét tömény vizes sósavoldattal 5,5—6-ra állítjuk és az oldatot 0°C-on 3 órán át tovább keverjük Éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, szűrjük, kétszer 1 ml jéghideg etanollal mossuk, és 50°C-on vákuumban megszárítjuk, így 1,51 g cím szerinti hidroklorid sót kapunk. Hozam: 54%, op.: 138—140°C; az anyalúgból 0.5 g (18%) cím szerinti, II. generációjú hidrokloridot kapunk, op.: 137—140°C. (Az analitikai vizsgálatok szerint az anyalúg még további 0,6 g (21%) cím szerinti hidrokloridot tartalmaz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
