197888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazocinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197888-1 -naftil) -tio] -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk, kitermelés 21%.

Op.: 181 — 182°C.

Analízis: számított: C%=65,03; H%=5,19;

N%=3,79%;

talált: C%=64,75; H%=5,23;

N%=3,68%.

Az eritro-vegyület fenti elválasztása so■rán kapott egyesített anyalugokat szárazra pároljuk. 1,9 g nyers cím szerinti treo-savat nyerünk. A nyers karbonsavat etil-acetátban oldjuk és az oldatot 3X40 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes oldatokat 20 ml éterrel extraháljuk, a pH-t 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk be. A kivaló nyers (± )-treo-3- [ (8-amino-naítil) -tio] - -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil-propionsavat szűréssel izoláljuk. Kitermelés 1,0 g, 40%. Op.:

115—117°C. A terméket hidrát alakjában kapjuk.

Analízis: számított: C%=62,00; H%=5,47;

N % =3,61 ;

talált: C%=62,16; H%=5,47;

N%=3,44.

7. példa

(-|-)-treo-3- í(8-amino-l-naftiI)-tio] -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propÍonsav-metil-észter

2,6 g 8-amino-l-naftalin-tiol, 3,0 g transz-3-(p-metoxi-fenil)-glicidát, 0,3 g kálium-karbonát és 40 ml acetonitril elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot (5,6 g) 85 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 40 ml-es részletekben metilén-kloridda 1 eluáljuk. Az első hét frakciót összegyűjtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,0 g (37%) nyers 2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil)-nafto[ 1,8-de] - -l,3-tiazocin-2-ecetsav-metil-észtert kapunk, amelynek éter-petroléter-eiegyből történő átristályosítás után 0,9 g (17%) tiszta észtert nyerünk, op.: 99—100°C.

A ( + )-treo-3- [ (8-amino-l-naftil) -tio] -2- -hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észter a szilikagél-oszlopról oly módon nyerjük, hogy az oldószert 75:25 arányú metilén-klorid/éter elegyre cseréljük le. A metilén-klorid-éter-eleggyel eluált 19—25. frakciót összegyűjtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,7 g (30%) nyers ( + )-treo-3-[ (8- -amino-1-naftil)-tio] -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-métil-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éter-petroléter-elegyből végzett átkristályosítás után 118—119°C-on olvad.

Analízis-.számított: C%=65,78; H%=5,52;

N%=3,65;

talált: C%=65,59; H%=5,62;

N%=3,41.

8. példa

( ± )-treo-3-[(8-amino-l-naftil)-tio] -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav

5,0 g ( ± )-treo-3-[(8-amino-l-naftil)-tio] - -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil )-propionsav-me-13

til-észter, 60 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml etanol elegyét 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 75 ml vízzel hígítjuk és 2X40 ml éterrel extraháljuk. A vizes oldatot aktívszénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet 6 n sósavval megsavanyítjuk. A kristályokat szűrjük (9,0 g), majd 150 ml metanolban szuszpendáljuk és szűrjük. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 31%, op.: 115—117°C.

9. példa

( ± )-transz-2,3-dihidro-5- [2-(dimetil-amino-etil] -3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto[l,8- -bc] -l,5-tiazocin-4(5H)-on

0,415 g nátrium-hidrid (58%-os ásványolajos diszperzió) és 50 ml dimetil-szulfoxid (kalcium-hidrid felett szárított) elegyét nitrogénatmoszférában 70°C-on (fürdőhőmérséklet) egy órán át keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk lehűlni. Az elegyhez

2,8 g (±)-transz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4- metoxi-fenil) -nafto [ 1,8-be] -l,5-tiazocin-4- (5H)-ont adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután

1,2 g 2-dimetilamino-etil-kloridnak 10 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet 50°C-on 30 percen át melegítjük és 50 ml jegesvízbe öntjük. A vizes oldatot 3X40 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 40 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 3,1 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 92%. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után 157—158°C-on olvad.

Analízis: számított: C%=68, 23; H%=6,20;

N%=6,63;

talált: C%=67,96; H%=6,42;

N%=6,43.

3,1 g fenti bázist etil-acetátban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. A kiváló nyers hidrokloridot szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 2,4 g (± )-transz-2,3-dihidro-5- [2- 1 (dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil)-nafto[ 1,8-bc] -l,5-tiazocin-4(5H)-on-hidroklorid-szemihidrátot kapunk, kitermelés 71%, op.: 95—97°C (a vízmentes minta 239— 241°C-on olvad).

Analízis: számított: C% =61,58; H%=6,03;

N%=5,98;

talált: C%=61,21 ; H%=6,13;

N%=5,83.

14

10. példa

( ± )-transz-3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-5- [2- -( dimetil-amino)-etil] -2- (4-metoxi-fenil ) -nafto [ 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4 (5H )-on

6,3 g (±)-transz-3-hidroxi-2,3-dihidro-5- - [2- (dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil)-nafto[l,8-bc] -1,5'-tiazocin-4(5H) - -on-hidroklorid és 130 ml ecetsavanhidrid elegyét 100°C-on 17 órán át melegítjük. A rea-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65