197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197883 ban bepároljuk. Izopropil-éteres átkristályosítás után 136—137°C-on olvadó 4-acetiI-10- -klór-1,2,4,5,6,7-hexa hid ro-4-ben zazec in-3,8- -diont kapunk. Kitermelés: 2,41 g (86%). 5. példa a) 230 g alumínium-klorid és 1050 ml metilén-klorid elegyéhez keverés közben 0—5°C- on 60 perc alatt 149,4 g p-fluor-fenil-ecetsav-kloridnak 300 ml metilén-kloridda! képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegybe 30 percen át 0—5°C-on etilént vezetünk, majd további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és utána 0—5°C-on 30 perc alatt 600 ml jegesvízzel elegyítjük. A metilén-kloridos fázist 2 n sósavval, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 250 ml alacsony forráspontú petroléterrel elegyítjük, egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk és szűrjük. A kapott 6-fluor-3,4-dihidro-2 (1 H) -naftalinon 50—60°C-on olvad. Kitermelés: 128 g (82%). b) 16,7 g 6-fluor-3,4-dihidro-2(1H)-naftalinont 200 ml benzolban és 8,4 ml pirrolidinben 0,35 g vízmentes p-toluolszulfonsav jelenlétében 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott nyers 1 - (6- -f 1 uor-3,4-dihidro-2-naftil) -pirrolidint további tisztítás nélkül 10,8 g akril-amiddal és 0,5 g p-toluolszulfonsavval elegyítjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 100°C-on és 150°C-on 2—2 órán át melegítjük, majd 180 ml kloroformban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist 150 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk, kloroformmal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 8-fluor-1,4,5,6-tetrahidro-benzo [h] kinolin-3 (2H) -on 223—224°C- on olvad. Kitermelés: 11,7 g (53%). c) 2,17 g lítium-alumínium-hidrid és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 35 perc alatt 20—25pC-on részletekben 6,2 g 8-fluor-l,4,5,6-tetrahidro-benzo[h]kinolin-3(2H)-ont adunk. A reakcióelegyet 150 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 0—10°C-on 7,0 ml 6,5 n náírium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A képződő szuszpenziót szűrjük, majd a szűrőn levő maradékot 20—20 ml tetrahidrofuránnal többször mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 8-fluor-1,2,3,4,5,6 -hexahidro-benzo [f] kinolint közvetlenül alakítjuk tovább. d) 6 g nyers 8-fluor-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 13 ml piridinben és 12 ml ecetsavanhidridben felveszünk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 50—50 ml vízmentes toluolban kétszer felvesszük és a kapott oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és 150 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. Metilén-kloridos eluálás és izopropil-éteres átkristályosítás után 101 — 102°C-on olvadó 4-acetil-8-fluor-l,2,3,4,5,6-13-hexahidro-benzo [f] kinolint kapunk. Kitermelés: 4,9 g (70%). e) 2,48 g 4-acetil-8-fluor-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 60 ml kloroformban oldunk, majd 0—5°C-on 5,24 g 85%-os m-klór-perbenzoesavnak 40 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,10 g kálium-jodidot és 15 ml vizet adunk hozzá és elszíntelenedésig nátrium-tio-szulfátot csepegtetünk bele. A kloroformos bázist elválasztjuk, 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 40 ml vízzel mossuk. A vizes kivonatokat 20 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 161 — 162°C on olvadó4-acetil-l 1 -fluor-l,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 2,16 g (77%). 6. példa a) 1155 g (6,4 mól) 6-klór-3,4-dihidro-2 (1H)-naftalinont 5 liter toluolban oldunk, majd 500 g (7,0 mól) pirrolidint és utána 26 g (0,14 mól) p-toluolszulfonsav tuluolos oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett főzzük, majd kb. 120 ml víz elválása után 4 liter toluolt ledesztillálunk. Az elegyet lassan hűlni hagyjuk. A kristályosán kiváló szilárd anyagot szűrjük, acetonnal mossuk. A kapott 1087 g 1- (6-klór-3,4-dihidro-2-naftil)-pírrólidin 117— 118°C-on olvad. Az anyalúg bepárlása, a maradék éterben történő szuszpendálása, szűrés és acetonos mosás után még további 217 g, 117—118°C-on olvadó terméket kapunk, összkitermelés: 87%. b) 701 g (3 mól) 1 - (6-klór-3,4-dihidro-2- -riaftil) -pirroiidin és 640 g (19 mól) akril-amid 7 liter etanollal képezett elegyét, 70 g Amberlit IR200 jelenlétében 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, dioxánnal extrakciós kristályosításnak vetjük alá. A kapott 8-klór-l,4,5,6-tetrahidro-benzo[f]kinolin-3(2H)-on 228—230°C-on olvad. Kitermelés: 505 g (72%). c) 147 g (1,94 mól) lítium-alumínium-hidridet argon-atmoszférában 4 liter tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd lassan 454 g (1,94 mól) 8-klór-l,4,5,6-tetrahidro-bénzo[f]kinolin-3(2H)-ont adunk hozzá és az elegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 470 ml 18%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjü-k, szűrjük és tetrahidroíuránnal mossuk a szűrőn levő anyagot. A szűrlet bepárlása után sárga olaj alakjában 8-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint kapunk. Kitermelés: 424 g (99%). d) 229 g (1,04 mól) 8-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 2 liter metilén-kloridban oldunk, 115 g (1,14 mól) trietil-aminnal 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
