197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197883-oldatot adunk (utóbbi oldatot oly módon készítjük, hogy 4,25 g magnézium-forgácsot 800 ml dietil-éterben nitrogén-atmoszférában 8,2 ml (25,5 g) brómmal elegyítünk, a reakcióelegyet 30 percen át főzzük, majd az oldhatatlan részektől dekantálással elválasztjuk). A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dietil-étert vákuumban ledesztilláljuk és folyamatosan 1000 ml toluollal pótoljuk. A kapott elegyet 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hütjük, 300 ml és kétszer 100 ml hideg vízzel mossuk. A vizes fázisokat 150 ml toluol la 1 utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g kovasavgélen (szemcsenagyság: 0,04—0,063 mm) kromatografáljuk. A toluollal extrahált 5-klór-2-tetralont további tisztítás céljából golyóshütőcsővel ledesztilláljuk [fp.: 145—150°C/ /0,04 Hgmm]. A kristályos termék 32—34°C- on olvad (31 °C-tól zsugorodik). Kitermelés: 12,6 g (61%); az 5-klór-l-tetralolra vonatkoztatva. e) 11,07 g 5-klór-2-tetralont 200 ml benzolban és 10,1 ml pirrolidinben 0,3 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott nyers 1 - (5-klór-3,4-dihid ro-2-naf til) -pirrolidint tisztítás nélkül 9,0 g akril-amiddal és 0,5 g p-toluolszulfonsavval elegyítjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 100°C-on és 150°C-on 2—2 órán át melegítjük, majd 250 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, etil-acetáttal és vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott J-klór-1,2,5, 6-tetrahidro-benzo [f] kinolin-3 (4H)-on 252— 253°C-on olvad. Kitermelés: 10 g (70%). , f) 1,30 g lítium-alumínium-hidrid és 6 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben 35 perc alatt 20—25°C-on részletekben 4,0 g 7-kIór-1,2,5,6-tetrahidro-benzo [f] kinolin-3 (4H)-ont adunk. A reakcióelegyet 150 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 0—10°C-on 4,2 ml 6,5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A képződő szuszpenziót szűrjük, a szűrőn levő anyagot ötször 20 ml tetrahidrofuránnal utánmossuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 7-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 10 ml piridinben és 9,0 ml ecetsavanhidridben felvesszük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten áHni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 50—50 ml vízmentes toluolban kétszer felvesszük és a kapott oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, 70 g kovasavgélen (szemcsenagyság: 0,04—0,063 mm) kromatografáljuk, kloroformmal eluáljuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk. A kapott 4-acetil-7-klór-1,2,3,4,5,6 -hexahidro-benzo [f] kinolin 89—90°C-on olvad. Kitermelés: 1,75 g (39%). g) 3,4 g 4-acétil-7-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 100 ml kloroformban ol-23 dunk, az oldathoz 0—53C-on 6,8 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 100 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1,5 g kálium-jodidot és 40 ml vizet adunk hozzá és elszíntelenedésig nátrium-tio-szulfáfot adagolunk be. A kloroformos fázist 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 80 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 100 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 4-acetil-12-klór-1,2,4,5,6,7- -hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion etil-acetátos átkristályosítás után 160—162°C-on olvad. Kitermelés: 2,37 g (62%). 19. példa a) 75,0 g 5-metoxi-l-tetralont 1125 ml etanolban oldunk, majd szobahőmérsékleten részletekben 8,05 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át 40°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 20—26°C-on 120 ml 2 n sósavval elegyítjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-1-naftalinol n-hexános átkr isi ályosítás után 78,5—79°C-on olvad. Kitermelés: 52,3 g (69%). b) 51,0 g 1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-1 -naftalinolt 1,7 liter toluolban 4,0 g p-toluolszuifonsav jelenlétében 2 órán át vízelválasztó alkalmazása mellett főzünk. A reakcióelegyet 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és kétszer 200 ml vízzel mossuk. A toluolos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Nyers 7,8-dihidro-l-naftil-metil-éter marad vissza. A kapott nyersterméket tisztítás céljából 600 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) Kromatografáljuk és n-hexánnal eluáljuk. A kapott 7,8-dihidro-1-naftil-metil-étert további tisztítás nélkül közvetlenül alakítjuk tovább. \ termék mintáját golyóshűtőcsővel ledesztilláljuk; fp.: 110°C/0,05 Hgmm. Kitermelés: 39g(85%). c) 50,3 g 85%-os m-klór-perbenzoesav és 300 ml metilén-klorid oldatához 0—5°C-on 36 g 7,8-dihidro- 1-naftil-metil-éter 600 ml metilén-kloriddal képzett oldatát csepegtetjük. \ reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük, majd hatszor 200 ml 5%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A vizes fázist 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. ■ A kapott 5-metoxi-oxirano [a] -2,3-dihidro-naftalint további tisztítás nélkül, 800 ml toluolban oldjuk. A nyert oldathoz nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten frissen készített magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk (utóbbit oly módon állítjuk elő, hogy 9,2 g magnéziumforgácsot 1,7 liter dietil-éterben nitrogén-atmoszférában, 17,8 ml (55,2 g) brómmal ele24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
