197882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,6-diamino-3-(halogén-benzil)-piridinek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197882 juk. A reakcióaldatot vízzel extraháljuk, és a szerves fázist ezután elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan elválasztjuk (Geduran Si 60 Fa. Merck AG, Darmstadt, futtatószer: metilén-klorid/etanol = 9:1 tf%). 12,6 g (58%) 2,6-diamino-3- (4-fluor-benzil) -piridint kapunk, op.: 123—124°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R, érték: 0,34, futtatószer: metilén-klorid/etanol /konc. ammónium-hidroxid = = 95:4:1 tf%. Az oldószer lepárlása után a maradékot nagyvákuumban végzett frakcionált desztillációval is tisztíthatjuk (forráspont: 190— 210°C 0,4 mbaron). 2. példa 2.6- Diamino-3-(4-fIuor-benzil)-piridin-maleát 3,12 g 2,6-diamino-3-(4-fluor-benzil)-piridint 33 ml metilén-kloridban feloldunk, és 1,66 g maleinsav éteres oldatával lecsapjuk a sót. Az egy éjjelen át kristályosán képződő maleátot leszívatjuk, utána jéghideg metilén-kloriddal mossuk, és a csapadékot kb. 15 ml éterben szuszpendáljuk. Szűréssel 2,6-diamino-3-(4-fluor-benzil) -piridín-maleátot kapunk Ha ezt forró etanolból átkristályosítjuk 3 g vékonyréteg-kromatográfíásan egységes 2,6-diamino-3- (4-fluor-benzil) -piridin-maleátot kapunk. (Vékonyréteg-kromatográfia Kieselgél-készlemezeken 60 F254 Fa. Merck AG., futtatószer metilén-klorid/etanol 9:1, előhívás UV-fényben és jódgőzben, R/ = 0,5). Op.: 161 — 162°C. 3. példa 2.6- Diamino-3-(4-fluor-benzil)-piridin-hidroklorid 1,51 g 2,6-diamino-3-(4-fluor-benzil)-piridint 47 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot argon-védőgázban intenzív keverés mellett cseppenként 1,31 ml 5,42 n izopropanolos sósavval elegyítjük. Kb. 10 perc után a HC1- -só kristályosodik. Kb. 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten az elegyet, majd argon-öblítés alatt leszívatjuk, kétszer mossuk 2— 2 ml metilén-kloriddal és keveréssel szuszpendáljuk a nyers kristályos terméket 15 ml éterben. Az anyagot 1,5 óra után leszívatjuk, és 40°C-on vákuumban szárítjuk. Op.: 164— 167°C. Kitermelés 1,6 g. Azonos módon állítjuk elő a 2,6-diamino-3-(5-fluor-benzil) -piridint op.: 115—117°C, kitermelés: 62%. Oszlopkromatográfia: futtatószer metilén-klorid/etanol = 9:1 tf%). Vékonyréteg-kromatográfiás Ráérték: 0,56 Futtatószer: metilén-ktorid/etanol/konc. ammónium-hidroxid = 90:10:1 tf%. 2,6-diamino-3- (2-f 1 uor-6-klór-benzil)-piridin op.: 108—11 1°C. Kitermelés: 55% 5 oszlopkromatográfia: futtatószer metilén-klorid/etanol = 9:1 tf%. Vékonyréteg-kromatográfiás R/-érték: 0,31 Futtatószer: metilén-klorid/etanol/konc. 5 ammónium-hidroxid = 95:4:1 tf%. 4. példa 2,6-Diamino-3-(4-f!uor-benzil)-piridin 34,9 g (0,32 mól) 2,6-diamino-piridin, 10 12,2 g (0,08 mól) N,N-dimetil-N-(4-fluor-benzil)-amin és 0,65 g (0,012 mól) nátrium-metilát elegyét 190 ml etílén-glikolban nitrogénatmoszférában 120°C-ra melegítjük. 2,5 óra reakcióidő után az elegyet szobahőmérséklet- 15 re hütjük és 9 ml jégecetet adunk hozzá. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanolban felvesszük, majd aktívszénnel kezeljük. Az aktívszenet leszűrjük és a maradékot az 1. példában leírtak 2° szerint oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 2,6- -diamino-3- (4-fluor-benzil) -piridint kapunk, (kitermelés 49%). 25 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 6 1. Eljárás az (I) általános képletű 2,6-diamino-3-(halogén-benzil)-piridinek és fizioló-30 giailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására, ahol R, jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy 2,6-diamino-piridint va- 35 lamely (II) általános képletű aril-alkiI-halogeniddel — melyben X jelentése halogénatom, R[ jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom — 40 reagáltatunk, vagy valamely (III) általános képletű aril-alkil-aminnal — ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom — 45 alkáli alkoholát jelenlétében reagáltatunk. 2. Eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, illetve annak fiziológiailag el-50 viselhető savaddíciós sóját, ahol R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott szokásos galenusi segéd- és/vagy vivőanyagokkal szokásos gyógyszerészeti alkalmazási formákká dolgozunk fel. 55 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az emberi szervezet fájdalom- és lázas állapotának kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az 1. igénypont szerint előállígQ tott (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját — ahol R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — alkalmazunk. 1 lap rajz képletekkel 4
