197880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-4-(szubsztituált alkenil)-ciklohexán-karbonsav származékok előállítására
197880 A találmány szerinti módon előállított vegyületek beadhatók egyedi gyógyszerként vagy más gyógyszerekkel keverve. A vegyületek önmagukban is beadhatók, de általában gyógyászati készítmények alakjában alkalmazzuk őket, pl. hatóanyagok keverékeként vagy alkalmas gyógyászati hordozó vagy hígító anyagokkal keverve. Ilyen készítmények pl. a tabletták, pilulák, kapszulák, porok, aeroszol sprayk, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, kenőcsök, vagy injektálható vizes oldatok. A beadást előnyösen valamilyen orális dózisformában végezzük. A készítmény és a gyógyászati hordozóvagy hígítószer jellege természetesen függ a beadás módjától, mely lehet orális, parenterális vagy történhet inhalálás (belégzés) útján. Az orális készítmények lehetnek tabletták vagy kapszulák és tartalmazhatnak hagyományos adalékokat, pl. kötőanyagokat (mint pl. akáciaszirup, zselatin, szorbit, tragakant vagy polivinil-pirrolidon), töltőanyagokat (mint pl. laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin), lubrikánsokat (csúsztatóanyagokat), (mint pl. magnézium-sztearát, talkum polietilén-g(ikol vagy szilícium-dioxid), dezintegrátorokat (az eloszlást elősegítő anyagok, mint pl. a keményítő), vagy nedvesítőszereket (pl. nátrium-lauril-szulfát). Az orális folyékony készítmények formája lehet vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup, kenőcs stb., vagy forgalomba hozhatók száraz termékek alakjában, melyeket felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal eredeti formájukra visszaalakítunk. Ezen folyékony készítmények tartalmazhatnak hagyományos adalékokat, pl. szuszpendálóvagy ízesítőszereket, hígító vagy emulgeáló anyagokat. Parenterális (a gyomor/bélrendszert megkerülő) beadáshoz vagy inhaláláshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek hagyományos gyógyászati hordozóanyagokkal készített oldatait vagy szuszpenzióit alkalmazhatjuk, pl. inhalálás céljára valamely aeroszol permetet (spray), intravénás injekcióhoz vizes oldatot, intramuszkuláris injekcióhoz pedig olajos szuszpenziót. A készítményeket beadhatjuk inhalátorok vagy más olyan eszközök alkalmazásával is, melyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyag száraz por alakjában közvetlen érintkezésbe Jusson a tüdővel. A fenti készítmények előállítására szolgáló eljárások leírása megtalálható a hagyományos irodalomban, mint pl. Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények az asztmás betegeknek kb. 0,1 — kb. 40 mg/kg dózisban adhatók be. A hatóanyagból alkalmazhatunk kb. 0,1 —1000 mg-os egyszeri orális dózist vagy összesen max. napi 4000 mg-ot kitevő többszöri orális dózist. Inhalálásos 7 alkalmazás esetén a megadott dózisok általában kb. 1 nagyságrenddel kisebbek az adott vegyület normális dózisánál. Ezek az értékek azonban csak tájékoztató jellegűek, és a tényleges dózist természetesen az orvos határozza meg olyan tényezők alapján, mint pl. az életkor, testsúly, a diagnózis, a tünetek súlyossága, valamint a beadandó, készítmény. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét semmiféle módon nem korlátozzák. 1. Példa Parr-bombába betöltünk 150 ml metanolt, hozzáadunk 25 g metil-4-hidroxi-benzoátot, majd az edényt nitrogénnel átöblítjük, 2.5 g 5%-os, alumíniumon megkötött rádiumot adunk hozzá, majd a reakciókeveréket egyenletes rázás közben 18 órán át 500 Pa hidrogén-nyomás alatt tartjuk. Ezután a reakciókeveréket nitrogénnel átöblítjük, és a katalizátor eltávolítása céljából diatómaföldön átszűrjük. A diatómaföldet metanollal átöblítjük, ügyelve arra, hogy a katalizátor ne száradjon meg. A szűrleteket összeöntjük, a metanolt csökkentett nyomáson, igen enyhe (kb. 40°C) melegítéssel eltávolítjuk. A termékből és alumínium-oxidból álló maradékot 200 ml éterrel felvesszük, és 3 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá. A kicsapódott alumínium-oxidot és a kálium-karbonátot diatómaföldön történő szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket éterrel leöblítjük, a szűrleteket összeöntjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így megkapjuk a nyers terméket. Kugelrohr készülékben 80—100°C-os hőmérsékleten és kb. 1 mm nyomáson cseppenként ledesztillálva 25,0 g (98%) metil-4-hidroxi-ciklohexán-karboxilátot kapunk. 1H NMR (CDC13, 60 MHz) Ő 3,85 (s, 1H), 3,65 (s, 3H); 2,50—1,20 (m, 10H). 2. Példa 400 ml vízmentes diklór-metánhoz keverés közben 24 g, szárítószekrényben megszárított Celitet, 11,4 g nátrium-acetátot. és 90.5 g piridínium-klór-kromátot adunk. Az elegyhez injekciós fecskendővel hozzáadunk 44.5 g metiI-4-hidroxi-ciklohexán-karboxilátot 40 ml diklór-metánban oldva, majd további 350 ml metilén-kloridot. 3,5 óra elteltével keverés közben 800 ml étert adunk hozzá, majd 250 g szilikagélen vákuum alatt leszűrjük, és a szüredéket négyszer átmossuk éterrel. Az összeöntött szűrleteket zöld színű olajjá pároljuk be, ezt 150 ml éterrel felvesszük, majd 50 g szilikagélen ismét leszűrjük vákuumban, és éterrel öblítjük. Az összegyűjtött szőrieteket. világos színű olajjá pároljuk, majd Kugelrohr készülékkel 65—85°C/kb. 133,3 Pa nyomáson ledesztilláljuk, így 42,6 g (97,5%) metil-4-oxo-ciklohexán-karboxilátot kapunk. 1H NMR (CDCI3, 60 MHz) ó 3,70 (s, 3H), 2,9—1,8 (9H). 3. Példa 729 ml vízmentes tetrahidrofurán és76,4ml vízmentes diizopropil-amin keverékét jeges 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
