197880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-4-(szubsztituált alkenil)-ciklohexán-karbonsav származékok előállítására
197880 trietil-amin. A reakcióhoz olyan oldószert kell alkalmazni, mely a reagenseket oldja, de magában a reakcióban nem vesz részt. Előnyösen alkalmazható oldószerek a kis szénatomszámú alkanolok, különösen azok, melyek megfelelnek a reakcióban használt valamely észter alkoholos részének. így pl. metil-észter esetében metanolt, etil-észter alkalmazása esetén pedig etanolt használunk. Az észterek későbbi elszappanosítása valamely erős bázissal és az így kapott sókeverék megsavanyítása a megfelelő szabad sav előállítása céljából a szerves kémiában jól ismert eljárások, így a reagenseket és a reakciókörülményeket itt nem szükséges ismertetnünk. A fent leírt általános folyamatban kiindulási anyagként használt epoxidokat a kereskedelemben kapható alapanyagokból a megfelelő reakciók sorozatával állíthatjuk elő. Ha pl. metil-4-hidroxi-benzoátot alumíniumon megkötött 5%-os ródium katalizátor alkalmazásával hidrogénezünk, akkor 4- -hidroxi-ciklohexán-karboxilátot kapunk. A metil-4-oxo-ciklohexán-karboxilát 2 szénatommal magasabb homológját, azaz a metil -4 - -(oxo-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot az A. I. Meyers által kidolgozott módszerrel állítjuk elő. Ez úgy történik, hogy acetaldehid-t-butilimint lítium-diizopropilamiddal, majd dietil-klór-foszfáttal kezelünk, így litio-enamin-foszfátot kapunk. Ebből metil-4-oxo-ciklohexán-karboxilát hozzáadásával és az azt követő savas hidrolízissel metil-4- (oxo-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot állítunk elő. Ezt az oxo-etilidén-származékot nátrium-bórhidriddel redukálva megkapjuk a metil-4-(2-hidroxi-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot. A hidroxi-etilidén-származéknak a kívánt epoxid közbenső termékké történő átalakításakor végbemenő reakciók az 1. reakcióvázlaton láthatók. Közelebbről a szintetizálási folyamat ezen pontján a kiralitást az ismert Sharpless aszimmetriás epoxidálási módszerrel vihetjük be a vegyületbe, melynek során a hidroxi-etilén-származékot pl. (-f-)-dietil-tartaráttal, titán(IV)izopropoxiddai és t-butil-hidrogén-peroxiddal kezelve két diasztereomert: metil-2-(hidroxi-metil-(3-(S) -cisz vagy -transz! -1 -oxaspiro[2.5] oktán-6-karboxilátot állítunk elő. A cisz-vegyületet az ismert Swern oxidációs módszerrel, oxalil-klorid, dimetil-szulfoxid és trietil-amin alkalmazásával metil-2-formil-3(S) -cisz-1 -oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxiláttá alakítjuk át. E vegyület Wittig-féle olefinezésével, melyet valamely alkil-trifenil-foszfónium-bromiddal és kálium-t-butoxiddal végzünk, metil-2-(l-alkenil) -- (3(S) - [3a-3(Z) ,6a]) -1-oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxilátot kapunk. Ha az epoxidálási folyamatban (—)-dietil-tartarátot használunk — mint azt márt említettük — a 2-(hidroxi-metil) -származék másik két izomerje is keletkezik, ezeket azután a fentiek szerint tovább reagáltatva megkapjuk a 3(R)-izomereket. 3 Ha a kívánt végtermék valamely amid, az ilyen vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a fenti eljárásban a megfelelő reagenseket alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással a fenti módon előállított észtereket adott esetben ammóniával vagy valamely alkalmas aminnal reagáltatva a megfelelő amidokká alakíthatjuk át. A fenti eljárásokban alkalmazott körülményeket az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosan alkalmazhatók allergiás betegségek, különösen a bronchiális (tüdő-) asztma kezelésében. így pl. az SRS-A (lassan reagáló anafilaxiás anyag) igen fontos közvetítőanyagként (mediátor) ismert a bronchiális asztma kórleírásában. Az SRS-A olyan anyag, mely az arra különösen érzékeny allergiás ember célszöveteiben vagy azok közelében képződik és szabadul fel, közvetlenül azután, hogy a megfelelő antigén a hörgőket megtámadta. Tehát egy olyan anyag, mely az SRS-A hatásait semlegesíti, hasznosan alkalmazható a bronchiális asztma kezelésében. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az SRS-A valójában többféle anyag keveréke, melyeket peptido-leukotriéneknek nevezhetünk. Az egyik ilyen leukotrién az LTD4, mely a többi ilyen anyag kép-, viselőjének is tekinthető, amennyiben ezen anyag antagonizmusa az SRS-A általános antagonizmusával azonos hatásokat vált ki. Közelebbről a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az LTD4 antagonistái, így felhasználhatók az allergiás betegségek, különösen pedig a bronchiális asztma kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezt az antagonista hatást szelektíve mutatják, tehát nem tekinthetők a hisztamin vagy carbachol elleni szerek vetélytársainak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását az alábbi vizsgálati módszerekkel mutathatjuk ki. Tengerimalac lágyéki hosszűizma Hím Hartley-Duncan tengerimalacok nyakát elvágtuk, majd lágyéki részüket kivettük, leöblítettük és Burn-féle módosítású Tyrode-oldatba helyeztük. Ezután a lágyék gyűrűs izmából gondosan kimetszettük a hosszú izmot, és 1—2 cm-es darabokra vágtuk, majd ezeket szövetfürdőbe helyeztük, mely 37°C-ra melegített, oxigénbevezetéssel ellátott, Burns-féle módosítású Tyrode-oldatot tartalmazott. Mindegyik izomdarabkát 1 g-os terheléssel láttuk el. Az egyensúlyi állapotot 1 órán át fenntartottuk, majd mindegyik fürdőhöz 1 pM Indomethacint adtunk, öt perc múlva mindegyik szövetdarabkát 60 nM koncentrációjú leukotrién D4-otdatba helyeztük. Az erre adott reakciót tekintettük a továbbiakban az egyes szegmensek maximális kezdeti öszszehúzódásának. A szöveteket 1 órán át né4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66
