197878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanido-benzoesav-észterek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197878 juk, hogy a (II) képletű guanidino-benzoesav halogenidjét, azaz egy (IT) általános képletű vegyületet — amelyben Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom — reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel valamilyen savmegkötőszer, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A (IT) általános képletű savhalogenidet például úgy állíthatjuk elő, hogy aT^T) képiéin savat tionil-kloriddal melegítjük. A (II’) általános képletű savhalogenidek és a (III) általános képletű vegyületek reakcióját szerves oldószerben végezhetjük; e célra alkalmas például a tetrahidrofurán, éter, benzol, toluol, dimetil-formamid, piridin és a dimetil-szulfoxid. Előnyös a piridin alkalmazása. Ha piridintől eltérő oldószert alkalmazunk, akkor savmegkötőszerként valamilyen szerves bázist — így trietil-amint, tributil-amint, dimetil-amint vagy piridint — vagy szervetlen bázist, például kalcium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) képletű guanidino-benzoesavat egy (III) általános képletű vegyülettel valamilyen vízelvonószer — például diciklohexil-karbodiimid (DCC) — jelenlétében közvetlenül kondenzáljuk. Ha az (I) általános képletű vegyületben X jelentése hidroxilcsoport a fentebb említett két eljárásban, akkor (III) általános képletű vegyületként egy (III’) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben n értéke a fentiekben meghatározott. Ebben az esetben az alkiléncsoporthoz kapcsolódó hidroxilcsoportot az adott kémiai reakciókban általánosan alkalmazható védőcsoporttal látjuk el, majd a reakció végbemenetele után a hidroxilcsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk. E célra védőcsoportként például benzil-, 4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, trifenil-metil-, metoxi-metil-, metil-tio-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, tetrahidropiranil- vagy tetrahidropiranil-csoport alkalmazható. A fentebb leírt bármelyik eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek ismert eljárással alakíthatók gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikká. A sóképzés egyik megvalósítási módja szerint a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oTdattal kezeljük, és szükséges esetben az így kapott karbonátot könnyen átalakíthatjuk sóvá valamilyen szervetlen savval — például sósavval, kénsavval, foszforsavval, brómhidrogénsavval vagy salétromsavval — vagy valamilyen szerves savval, például hangyasavval, ecetsavval, tejsavval, borkősavval, oxálsavval, citromsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval. A fentebb leírt eljárásokban kiinduló anyagként alkalmazott (III) általános kép-3 letű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy i) ha X jelentése az (I) általános képletű vegyületben egy (a) általános képletű csoport, amelyben Y jelentése a fentiekben meghatározott, és n értéke 2, 3, 4 vagy 5, akkor — az a) reakcióvázlat szerint — első lépésben egy (IV) általános képletű dihalogénvegyületet — amelyben Hal jelentése halogénatom, és n valamint Y jelentése a fentiekben meghatározott — egy (V) általános képletű vegyülettel — amelyben Y jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatva egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben Hal, n és Y jelentése a fentiekben meghatározott. Ennek értelmében egy (IV) általános képletű dihalogén-alkánt — amelyben a halogénatom előnyösen bróm- vagy klóratom — egy (V) általános képletű imidvegyülettel valamilyen bázist — például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid — jelenlétében kondenzálva jutunk egy (VI) általános képletű vegyülethez. E reakció végrehajtása során szerves oldószert — például acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, metanolt, etanolt, propanolt, ízopropanolt, butanolt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot — használunk. A második lépésben — ab) reakcióvázlat szerint — a (VII) képletű vegyületet egy fenti módon kapott (VI) általános képletű vegyülettel kondenzálva kapjuk a (III”) általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése és n jelentése a fentiekben meghatározott. Az első lépésben kapott (VI) általános képletű vegyületef a (VII) képletű 4-hidroxi-tiofenollal valamilyen bázis — például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid — jelenlétében reagáltatva jutunk a (III”)általános képletű vegyülethez. E reakciót szerves oldószerben végezzük; alkalmas e célra például a metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. ii) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése egy (i) általános képletű csoport, amelyben R 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (III”) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiinduló anyagként. E vegyületek például a 179/1967 számú publikált japán szabadalmi bejelentésben közölt eljárással állíthatók elő. iii) Ha az (I) általános képletű vegyületben n értéke 1, akkor a c) reakcióvázlatban szemléltetett eljárást alkalmazhatjuk. Ennek értelmében egy (VII) általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése a fentiekben meghatározott — formaldehiddel kondenzálunk, az így kapott (VIII) általános képletű terméket — amelyben Y jelentése a fentiekben meghatározott — H-Hal általános képletű hidrogén-halogeniddel, például brómhidrogénnel reagáltatjuk, és az így keletkezett (IX) álta-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
