197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 Egy hűtővel, mágneses keverővei és nitrogéngáz-bevezető csővel felszerelt gömblombikba bemértünk 20 g (0,75 mól) 10- (2-hidroxi-etoxi)-antracén-9-karbaldehidet, 11,24 g (Q, 165 mól) imidazolt és 130 ml (aktivált 4A molekulaszűrő felett szárított) dimetil-formamidot (Aldrich). Az oldatot +5°C-ra hűtöttük jégfürdőben, majd egy adagban hozzáadtunk 22,7 g (21,5 ml, 0,0826 mól) terc-butii-klór-difenil-szilánt (Aldrich) és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat kevertük, majd 1 liter dietil.-éter és 1 liter víz elegyébe öntöttük. A dietil-éteres fázist elkülönítettük és a vizes fázist további 1 liter dietil-éterrel extraháltuk. Az éteres fázisokat egyesítettük és 1 — 1 liter vízzel tízszer, majd 1 — 1 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk, leszűrtük és a szűrletet 100 ml térfogatra bepároltuk. A már kivált kristályokat tartalmazó besűrített maradékot 1 liter hexánnal hígítottuk, a kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítettük és vákuum-szárítószekrényben 60°C-on éjjelen át szárítottuk. 32,48 g 10- [2- (difenil-terc-butil-szililoxi) -etoxi] -antracén-9-karbaldehidet (az elméleti hozam 85,6%-a) kaptunk, ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciólépésben. Analitikai célra a termék 2,48 g-ját hexánból átkristályosítottuk és vákuum-szárítószekrényben 60°C-on éjjelen át szárítottuk. 2,1 g élénksárga szilárd terméket kaptunk, op.: 109—111°C. Elemzési adatok: számított: C 78,53%, H 6,39%; talált: C 78,54%, HH 6,49%. B. 10- [2-(difenil-terc-butil-szililoxi)-etoxi] --9-hidroxi-metiI-antracén Egy hűtővel, mágneses keverővei és nitrogéngáz-bevezető csővel felszerelt gömblombikba bemértünk 200 ml tetrahidrofuránt és 30 g (0,0594 mól) a fenti módon előállított nyers 10- [2-(Difenil-terc-butil-szililoxi)-etoxi]-antracén-9-karbaldehidet. Az elegyhez egy adagban hozzáadtunk 2,25 g (0,0594 mól) szilárd nátrium-bór-hidridet, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át kevertük, majd 1 liter vízbe öntöttük és 700—700 ml dietil-éterrel kétszer extraháltuk. Az éteres kivonatokat egyesítettük, 500—500 ml vízzel ötször, majd 500—500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk, leszűrtük és az oldószert elpárologtattuk. A kapott olajos, lehűlés közben megszilárduló maradékot éjjelen át vákuum-szárítószekrényben 133 Pa nyomáson szárítottuk. 30,0 g nyers cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 99%-a) kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő reakciólépésben. Analitikai célból a kapott termék 14,1 gját szilikagélen történő kromatografálással tisztítottuk, 3 liter toluolla 1, majd 4 liter diklór-metánnal (500 ml-es frakciókban) eluálva. A 8—13. frakciókat egyesítettük és az 28 53 oldószert elpárologtattuk; szárítás után 11,26 g tiszta 10- j2-(difeníl-terc-butil-szíliloxi)-etoxi] -9-hidroxi-meiil-antracént kaptunk; op.: 115—117°C. Elemzési adatok: számított: C 78,22%, H 6,76%; talált: C 78,30%, H 6,80%. C. 9-Klór-metil-10- [2-(difenil-terc-butiI-szi-liloxi)-etoxi] -antracén Egy hűtővel, mágneses keverövel és nitrogéngáz-bevezető csővel felszerelt gömblombikba bemértünk 15,9 g (0,0313 mól) fenti módon előállított nyers 10- [2- (difenil-terc-butil-szililoxí) -etoxi] -9-hi<Jroxi-metil-antracént, 11,36 g (7 ml, 0,0954 mól) szulfonil-kloridot és 450 ml benzolt. Az elegyet 1 óra hosszat kíméletesen, majd további 1 óra hosszat élénken forraltuk visszafolyatás közben; a reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfia vizsgálata azt mutatta, hogy reagálatlan kiindulási vegyület már nem maradt a reakcióelegyben. Az oldószert ezután elpárologtattuk, újabb 100 ml benzolt adtunk hozzá, bepároltuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételtük. Végül 16,0 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 95,4%-a) kaptunk; ezt további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciólépésben. D. 2-{{ [10- [2-(Difenil-terc-butil-szililoxi)-«t-oxi] -9-antracenil] -metil}-amino}-2-metil-1,3-propándiol- 1,13HCI Egy hűtővel, mágneses keverővei és nitrogéngáz-bevezető-csővel felszerelt gömblombikba bemértünk 16,06 g (0,0304 mól) fenti módon előállított 9-klór-metil-10- [2-(diíenil-terc-butil-szililoxi)-etoxi]-antracént, 6,47 g (0,0616 mól) 2-amino-2-metil-1,3-propándiolt (Aldrich), 8,51 g (0,0616 mól) kálium-karbonátot, toluol és abszolút etanol 1:1 tf.-arányú elegyének 600 ml-jét és katalitikus menynyiségű (100 mg) kálium-jodidot. Az elegyet éjjelen át forraltuk visszafolyatás közben, majd lehűtöttük, szűrtük és a szűrletből az oldószert eltávolítottuk. A kapott barna maradékot 800 ml meleg vízzel ráztuk, majd 400—400 ml etil-acetattal háromszor extraháltuk a vizes fázist. Az etil-acetátos fázisokat egyesítettük, 500—500 ml vízzel kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk és bepároltuk. A maradékként kapott 15,9 g barna olajat 25 ml abszolút etanollal készített hidrogén-klorid-oldattal kezeltük és az oldószert elpárologtattuk. A kapott barna szilárd terméket 300 ml meleg to’uollal háromszor mostuk és a visszamaradt szilárd terméket izopropanol és dietil-é1er 1:10 tf.-arányú elegyébőí átkristályo sítottuk, a kristályos terméket szűréssel elkülönítettük, 200—200 ml dietil-éterrel mostuk és vákuum-szárítószekrényben, 60°C hőmérsékleten éjjelen át szárítottuk. 0,424 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 2,2%-a) kaptunk, amely bomlás közben 185—186°C-on olvad. 54 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
