197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 Az elegyhez hozzáadtuk 3,5-difeniLlH,3H,5H-oxazolo [3,4-c] oxazol-7a(7H) -metanol 208,2g (0,7 mól) mennyiségének 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, miközben a reakcióelegyet 30—35°C-on tartottuk. (Az oxazol vegyületet J. Pierce és munkatársai módszerével állítottuk elő) [JACS, 73, 2595 (1951)]. A szuszpenziót 60 percig, kevertük szobahőmérsékleten, majd 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal hígítottuk a keverés megkönnyítése érdekében, lehütöttük, és feleslegben vett etil-jodidot (gyártó: Aidrich) adtunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 20—35°C között legyen. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd óvatosan hozzáadtunk 30 ml abszolút etanolt. A kapott elegyet 2,5 liter dietil-éterrel hígítottuk, a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet forgó bepárló segítségével lepároltuk, és így 229,5 g sárga olajat kaptunk, amely a reagálatlan kiindulási anyagot és a kívánt terméket tartalmazta. Az olaj kloroformos oldatát 200 g sziltkagéllel kevertük össze, és az oldószert lepároltuk. A szilárd maradékot 800 g szilikagélt tartalmazó oszlopra vittük fel. Az oszlopot etil-acetát és hexán 1:3,5 arányú elegyével eluálva 139,7 g (61,3%) 3,5-difenil-7a (7H)(etoxi-metil) - lH,3H,5H-oxazolo [3,4-c] oxazolt kaptunk. Analitikai mintát hexánból végzett átkristályosítással kaptunk, op. 83,5— (C, H, N). Az anyag fő tömegét további tisztítás nélkül használtuk fel. 2-Amino-2-(etoxi-metoxi)-l,3-propándiol-hidroklorid • 1/4H20 136 g (0,42 mól) 3,5-difeniI-7a (7H)-etoxi-metil) -1 H,3H,5H-oxazolo [3,4-c] oxazolt 400 ml 6 n sósav-oldatban oldottunk, és a kapott oldatot 1,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A benzaldehidet 2x200 ml dietil-éterrel végzett extrakcióval eltávolítottuk, és a vizes oldatot forgó bepárlón betöményítettük. A visszamaradó színtelen olajat jeges fürdőn hűtöttük a kristályosítás elősegítésére. A képződött szilárd anyagot hideg acetonitrilben szuszpendáltuk, szűrtük, dietiléterrel mostuk és vákuum-szárítószekrényben szárítottuk szobahőmérsékleten. Ilyen módon 71 g (89%) 2-amino-2-(etoxi-metil)-1,3- -propándiol-hidroklorid- l/4H20-t kaptunk, op. 78—79°C, (C, H, Cl, N). AB. példa 4-Aza-3-hidroxi-metil-3-metil-l -oxaspiro[4,5] dekán 303,4 g (3,0 mól) 2-amino-2-metil-1,3-propándiol (gyártó: Aldrich), 294,5 g (3,0 mól) ciklohexanon (gyártó: Fischer) és 400 ml toluol elegyét mintegy 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, miközben azeotróposan kidesztilláltuk a vizet. A toluolból hűtésre kivált anyagot hexánból kétszer átkristályosítottuk. Ilyen módon 444,4 g (80%) 4-23-aza-3- (hidroxi-metil) -3-metil- 1-oxaspiro [4,5]dekánt kaptunk, op. 52—54°C, (C, H, N). 4-Aza-3-(metoxi-metil )-3-metil-l-oxaspiro[4,5] dekán Nátriumhidrid ásványolajjal készült 60%os diszperzióját (75 g, 1,9 mól, gyártó: Alfa-Ventron) vízmentes hexánnal mostuk az olaj eltávolítása érdekében, majd a nátrium-hidridet 200 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz hozzáadtuk 27,8 g (1,5 mól) 4-aza-3-(hidroxi-metil)-3- -metil-l-oxaspiro [4,5] dekán 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 30—35°C-on tarottuk. A keverés megkönnyítésére — szükség szerint — kis mennyiségű dimetil-formamidot adtunk időnként az elegyhez. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd lehűtöttük, és 234,2 g (102,7ml, 1,65 mól) metil-jodidot (gyártó: Fischer) adtunk hozzá, miközben a reakcióhőmérsékletet 20—30°C-on tartottuk. Az elegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, és lassan hozzáadtunk 40 ml abszolút etanolt, majd 3 liter vízmentes dietil-éterrel hígítottuk. A reakcióelegyet szűrtük, és az oldószert forgó bepárló segítségével lepároltuk. A maradék frakcio'nált desztillálásával 209,7 g (70,3%) 4-aza-3-(metoxi-metil)-3-metil-1 -oxaspiro [4,5] dékánt kaptunk színtelen folyadék alakjában, fp. 114°C/1766 Pa (C, H, N). 2-Amino-3-metoxi-2-metil-l-propanol 299 g (1,5 mól) 4-aza-3-(metoxi-metil) - -3-metil-l-oxaspiro [4,5] dekán 500 ml 6 n sósavoldattal készült oldatát 60 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtéskor két fázis jött létre. A ciklohexanont tartalmazó felső fázist 2x400 ml dietil-éterrel végzett extrakcióval távolítottuk el. Az alsó vizes fázist forgó bepárló segítségével betöményítettük, és a visszamaradó sziruphoz feleslegben vett 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adtunk. A szuszpenziót dietil-éter és diklór-metán 2:1 arányú elegyének 4x500 ml mennyiségével extraháltuk, majd utána 500 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az oldószert forgó bepárlón lepároltuk, és a visszamaradó halvány olajat frakcionált desztillálásnak vetettük alá. Ilyen módon 166 g (93%) 2-amino-3-(metoxi-metil)-l-propanolt kaptunk színtelen olaj alakjában, fp. 94°C/2266 Pa, (C, H, N). AC. példa 1alfa,2alfa,3alf a-2-Amino-l ,3-ciklohexán-diol-acetát F.zt a vegyületet F. Lichtenthaler módszerével állítottuk elő [Berichte, 96, 851 (1963)], op. 175—177°C, (C, H, N). Irodalmi op. 175—I77°C [F. Lichtenthaler, Berichte, 96, 851 (1963)]. AD. példa 2-Izopropil-2-nitro-l,3-propándiol 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
