197871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonisták hatású 3-hidroxi-fenoxi származékok előállítására
197871 Analízis: a Cl8H26N403S képlet alapján: számított: C: 57,12; H: 6,93; N: 14,81; O: 12,68; S: 8,47%; mért: C: 56,89; H: 6,86; N: 14,64; O: 12,43; S: 8,22%. 71. A nyert termék az 5- [7- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-heptán-tio]-tetrazol. Op.: 84—86°C. Kitermelés: 65%. Analízis: a Ci9H28N403S képlet alapján: számított: C: 58,14; H: 7,19; N: 14,28; O: 12,27; S: 8,17%; mért: C: 57,89; H: 6,91; N: 14,33; O: 12,09; S: 8,09%. 72. A nyert termék az 5- [8- (4-acetíl-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-oktán-tio] -tetrazol. Op.: 66—68°C. Kitermelés: 38%. Analízis: a C20H30N4O3S képlet alapján: számított: C: 59,08; H: 7,44; N: 13,78; O: 11,81; S: 7,89%; mért: C: 59,31; H: 7,51; N: 13,66; O: 11,61; S: 7,65%. 73. példa Az 5- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentán-szulfonil]-tetrazolt az alábbiak szerint állítjuk elő. 1,8 g 5 [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propi 1-fenoxi)-pentán-tio]-tetrazol 20 ml jégecetben készített oldatához hozzáadunk 5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. Az oldatot 60°C hőmérsékleten tartjuk 5 órán keresztül. A lehűlt oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, vizet adunk a bepárlási maradékhoz és meti lén-klór idd a 1 extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, sárga olajként nyerve az 5- [5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentán-szulfonil) -tetrazolt. Az 1 általános képletü vegyületeknek — feltéve, hogy az R4 jelentése nem cianid -— vagy tiocianátcsoport — alkalmasnak kell lenniük olyan állapotok, beleértve a klinikai állapotokat is, kezelésére, melyekre a C4, D4 vagy E4 leukotriének feleslegben történő megjelenése jellemző. Ezek közé az állapotok közé tartoznak a közvetlen típusú túlérzékenységi reakciók, mint amilyen az asztma. Az elmúlt néhány év adatai bizonyítják a leukotriének megjelenését az idült légcsőhurutban (Turnbull és munkatársai, Lancet II, 526, (1977) ) és cisztás fibrózisban (Cromwell és munkatársai, Lancet II, 164, (1981)) szenvedő betegek köpetében, ami arra utal, hogy a leukotriének szerepet játszanak ezeknek a betegségeknek a kortanában. Ezenkívül I Lewis és munkatársai (Int. J. Immunopharmacology, 4. 85, (1982)) nemrég olyan anyagot mutattak ki reumatid izületi nedvben, mely antigénként reagált az LTD4 antitesttel szemben. Ez jelzésként szolgálhat leukotrién permeabilitási faktorok jelenlétére, melyek az LTB4-gyel együtt fokozhatják a gyulladásos folyamatokat a beteg Ízületekben. Ezért a találmányban ismertetett vegyületek csökkenthetik az idült légcsőhurut, a cisztás fibrózis és valószínűleg a reumatoid izületi gyul25 ladás tüneteit a leukotrién antagonizmusuk révén. Ezen túlmenően az I általános képletu vegyületek némelyikénél lipoxigenáz aktivitást lehetett kimutatni, ami feltételezi ezeknek az anyagoknak gyulladásellenes szerként való alkalmazhatóságát is. Az SRS-A vagy leukotrién antagonizrnust az alábbi vizsgálati eljárással mutathatjuk ki. 200—450 g-os hím Hartley tengerimalacokat dekapitációval megölünk. Az ileum terminális végét eltávolítjuk, a bélcsatornát kitisztítjuk és a szövetet 2,5 cm-es szeletekre vágjuk. Az ileumokaf. 10 ml Krebs-féle h drogénkarbonátos oldatba tesszük, melynek összetétele: KC1 4,6; CaCl2.2H20 1,2; KH2P04 1.2; MgS04.7H20 1,2; NaCl 118,2; NaHC03 24,8 és dextróz 10,0 mmól/liter. Ezen kívül a puffer még 10'6M atropint tartalmaz az ileum spontán aktivitásának csökkentésére. A fürdőt 37°C hőmérsékleten tartjuk, és 95% oxigént, valamint 5% széndioxidot tartalmazó gázeleggyel levegőztetjük. A nyers SRS-A-val végzett vizsgálatokban lCmM pirilamint használunk, a biológiailag aktív leukotriénekkel együtt jelenlévő hisztamin működésének csökkentésére. Az izometriás méréseket Grass FT03C mikrodinamométerrel végezzük és egy Grass kiírtókészülékkel regisztráljuk. 0,5 grammos passzív erőt fejtünk ki a szövetre. Megfelelő egyensúlybeállási időtartam után egyetlen, maximális alatti kontrollválaszt vizsgálunk vagy az SRS-A-ra vagy a tiszta LTD4-re. Miután az ileumot a vizsgálandó hatóanyag ötperces hatásának tesszük ki, a kontroll koncentrációban hozzáadjuk az SRS-A-t vagy az LTD4- -et a szövetfürdőhöz, összehasonlítjuk az Peumnak a hatóanyag _elenlétében és hiányában az SRS-A-ra vagy az LTD4-re adott válaszát. Néhány hatóanyag LTD4-antagonizmusát részletesebben megvizsgáltuk. Ezekben a vizsgálatokban kumulatív koncentráció-válaszgörbéket vettünk fel az LTD4-re tengerimalac ileumot és légcsövet használva. Ezt egy harmincperces inkubációs idő követte, a vizsgálandó hatóanyagot különböző koncentrációkban alkalmazva, majd az antagorista jelenlétében megismételtük az LTD4-re adott koncentráció válaszgörbe felvételét. Egy szövetnél csak egy antagonista-koncentrációt alkalmaztunk. Ä Ka értékeket Furchgott módszerével (Arm. N.Y. Acad. Sei., 139, 553 (1967)) számoltuk ki az alábbi egyenlet felhasználásával. az antagonista koncentrációja Ka ----------------------------------------dózisarány-1 A dózisarányt megkapjuk, ha az antagonista jelenlétében kapót: ED50 értéket osztuk az antagonista távollétében kapott ED50 értékekkel. Az ED50 érték egyenlő azzal az 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 l 4
