197871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonisták hatású 3-hidroxi-fenoxi származékok előállítására
197871 Analízis: a C18H2605 képlet alapján: számított: C: 67,06; H: 8,13%; mért: C: 66,43; H: 7,03%. 54. példa Az 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - -pentánsavamid előállítását az alábbiak szerint végezzük. Az 5- (4-aceti!-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánsav savkloridjának előállításához 9,3 g savat oldunk 150 ml metilén-kloridban, majd 10 csepp dimetil-íormamidot és 5,22 ml oxalil-dikloridot adunk hozzá. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert elpároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott savkloridot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot két egyenlő részre osztjuk. Az oldat egyik felét az 55. példában leírt eljárásban használjuk el, a másik felét cseppenként 200ml folyékony ammóniához adjuk. Egy éjszakán át kevertetjük, az oldószert elpároljuk és a maradékot etil-acetát és híg sósav között megoszlatjuk. Elválasztjuk az etil-acetátos oldatot, híg vizes kálium-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Metilén-klorid/hexán elegyből kristályosítva összesen 2,8 g 5- (4-ace~ t il-3-h i d roxi-2-pr opil - f enoxi) -pentánsavamidot nyerünk. Op.: 108—110°C. Analízis: a Cl6H23N04 képlet alapján: számított: C: 65,51; H: 7,90; N: 4,77%; mért: C: 65,30; H: 7,70; N: 4,47%. 55. példa Az N,N-dimetil-5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánsavamid előállításához az 54. példában leírtak alapján nyert savklorid inetilén-kloridos oldatának 50 ml-ét 50 mg dimetilamin 100 ml metilén-kloridban készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet az 54. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A metilén-klorid/hexán elegyből kikristályosított termék: 2,1 g N,N-dimetil-5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánsavamid. Op.: 95— 97°C. Analízis: a Ci8H27N04 képlet alapján: számított: C: 67,26; H: 8,47; N: 4,36%; mért: C: 67,03; H: 8,23; N: 4,11%. 56. példa Az 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-íenoxi) -bután-tio]-tetrazolt az alábbiak szerint állítjuk elő. 6,58 g 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) butil-bromid, 3,04 g kálium-karbonát, és 2,02 g 5-merkapto-tetrazol 50 ml dimetil-formamidban készült oldatát 2 napon keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot kétszer 200 ml híg sósavval mossuk. Az etil-acetátos oldatot hexánnal zavarosodásig hígítjuk, majd híg kálium-karbonát oldattal extrahálunk. A lúgos vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk és 250 ml etil - acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűr- 12 21 jük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metilén-klorid/hexán elegyből kikristályosítva 2,65 g 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil-bromidot nyerünk. Op.: 80— 81°C. Analízis: a C16H22N403S> képlet alapján: számított: C: 54,84; H: 6,33; N: 15,99%; mért: C: 54,57; H: 6,12; N: 16,08%. 57—58. példa Az 56. példában leírt eljárást követve, a megfelelő bromid köztitermékekből a következő vegyületeket állítjuk elő: 57. A nyert vegyület az 5-[2-(4-acetiI-3- - hid roxi-2-propil-f enoxi) -etán-tio] -tét rázol. Op.: 121 — 122°C. Analízis: a C,4H18N403S képlet alapján: számított: C: 52,16; H: 5,63; N: 17,38%; mért: C: 52,34; H: 5,11; N: 17,13%. 58. A nyert vegyület az 5-[3-(4-acetiI-3 - -hidroxi-2-propil-fenoxi) -propán-tio] -tétrázol. Op.: 129—130°. Analízis: a Cl5H20N4O3S képlet alapján: számított: C: 53,55; H: 5,99; N: 16,55%; mért: C: 53,91; H: 5,96; N: 16,39%. 59. példa Az S- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil - fenoxí)-propil] -izotiouróninm-hidrobromid előállítását az alábbiak szerint végezzük: 3,15 g 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil - fenoxi) -propil-bromid és 0,84 g tiourea 100 ml etanolban készült oldatát három napon keresztül refluxáljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra pároljuk. Dietil-étert adunk az oldathoz zavarosodásig, majd hűtőszekrénybe helyezzük. Gumi állományú anyag válik ki, melyről az oldatot leöntjük. Az anyalúghoz ismét étert adunk, újabb gumiszerű anyag kiválasztásához Az anyalúgot szárazra pároljuk. A két terméket és az anyalúg bepárlási maradékát külön-külön metilén-kloridban eldörzsöljük, és a kapott maradékokat egyesítve izopropanol/éter elegyből kikristályosítjuk. így 0,8 g 5-[3-(4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi) -propil] -izotiourónium-hidrobromidot nyerünk. Op.: 114—115°C. Analízis: a C15H22N2Os..HBr képlet alapján: számított: C: 46,04; H: 5,92; N: 7,16; Rr- 90 49°/ • mért: C: 47,95; H: 5,91; N: 6,-85; Br: 20,80%. 60. példa Az 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - -pentán-hidroxámsav előállítását a következőképpen végezzük. 4,6 g 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - -pentánsavat a megfelelő savkloriddá alakítunk az 54. példa eljárása alapján. A nyert savkloridot és 1,05 g hidroxil-amin-hidrokloridot 50 ml metilén-dikloridban oldunk, majd 50 ml metilén-dikloridban 4,15 ml trietil-amint adunk hozzá. Egy éjszakán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a metilén-dikloridot elpároljuk és a maradékot megoszlatjuk etil-acetát és híg sósav között. A fázisokat elválasztjuk, az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A be-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
