197871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonisták hatású 3-hidroxi-fenoxi származékok előállítására

A találmány tárgya eljárás (4-aciloxi-fenoxi) -alkán-származékok, előállítására, melyek lenkotrién-antagonista hatásúak.

A tüdő allergiás reakcióival kapcsolatos kutatások azt bizonyítják, hogy a lipoxigenázok működése következtében keletkező arachidonsav-származékok kapcsolatban vannak különféle betegségekkel. Ezeknek az arachidonsav metabolitoknak némelyike a leukotriéneknek nevezett ejkozatetraénsavak csoportjába tartozik. Közülük ma hármat, a korábban „lassan reagáló anafilaxiás anyagnak" (SRS-A) nevezett anyag főösszetevőjének vélnek.

A 28063 számú európai szabadalom az SRS-A antagonistákként leírt fenoxi-alkoxi-íenil-származékokkal foglalkozik.

A 123 .543-sz, európai szabadalmi leírás leukotrién-antagönjsta hatású, a találmány szerintitől eltérő szerkezetű vegyületeket ismertet, rpelyek gátolják az SRS-A és leukotrién-szintézist' (és egyben SRS-A-antagonisták), így asztma, allergiás betegségek, gyulladások, bőrbetegségek és bizonyos keringési rendellenességek kezelésére alkalmasak.

A 106565 sz. európai szabadalmi leírás szubsztituált a ril-a I kil-a ri I-vegyületeket ismertet, melyek C4, D4 és E4-antagonisták.

A jelen találmányban szereplő kémiai hatóanyagok hatásos, szelektív leukotrién antagonistákként alkalmazhatók olyan allergiás betegségek, például asztma, gyógyászati kezelésére, ahol okozati tényezőknek a leukotriéneket tekintik.

A találmányban szereplő vegyületek az

(I) általános képlettel — ahol R' jelentése 1—5 szénatomszámú a 1 ki 1 -, vagy íenilcsoport

R2 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomszámú alkilcsoport vagy 2—5 szénatomszámú alkenilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomszámú alkilcsoport, íenilcsoport, bifenil- 1 i 1 csoport vagy benzil-fenil-csoport;

R4 jelentése -COOR7, -CONR8R9, -CONHOH, =SC(=NH)NH2, cianidcsoport, tiocianátocsoport, (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol

R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szén atomszámú alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -CH2COOH és p 0, 1 vagy 2;

azzal a feltétellel, hogy ha R4 (III) általános képletű csoport, R hidrogénatom és p jelentése 0 vagy 2;

R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, és n ' 0—10 —.

Az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R4 jelentése cianidcsoport vagy tiocianáto csoport — köztitermékként használjuk bizonyos egyéb, a találmányban szereplő vegyü- 2

1

letek előállítására. A többi (I) általános képletű vegyületet olyan túlérzékeny állapotok kezelésére használjuk, mint amilyen például

az asztma.

Előnyös csoportokat képeznek azok az

(I) általános képletű vegyületek, ahol:

a) R1 jelentése 1—5 szénatomszámú alkilcsoport, különösen, ha metilcsoport;

b) R2 jelentése 1—5 szénatomszámú alkilcsoport, különösen, ha propilcsoport;

c) R2 jelentése 3—5 szénatomszámú alkenilcsoport, különösen, ha allilcsoport;

d) R3 jelentése hidrogénatom;

e) R5 jelentése hidrogénatom;

f) R6 jelentése hidrogénatom;

g) R4 jelentése -COOH;

h) R4 jelentése 5-tetrazolilcsoport (vagyis R jelentése hidrogénatom;

i) R4 jelentése 5-tiotetrazolilcsoport (R jelentése hidrogénatom és p jelentése 0) és

j) a jelentése I—4, különösen ha n jelentése 1 vagy 2.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése propilcsoport. Ugyancsak különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R4 jelentése 5-tetrazolitcsoport (R jelentése hidrogénatom), 5-tiotetrazolilcsoport (R jelentése hidrogénatom és p jelentése 0) vagv -COOH.

Az „1—5 szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen az 1—5 szénatomszámú nem elágazd vagy elágazó alifás gyököket értjük, mint amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, ami!-, izoamil-, szek-amil-, szek-izoamil- (azaz 1,2- -dimetil-propil)-, terc-amil- (azaz 1,1 dimetil-prcpi 1)-csoport és hasonlók.

A „2—5 szénatomszámű alkenilcsoport” kifejezésen a 2—5 szénatomszámú nem elágazó vagy elágazó, kettöskötést tartalmazó gyököket értjük, mint amilyen etenil-, allil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, 3-metil-2-buienil-csoport és hasonlók.

A találmányban szereplő, gyógyászati szempontból alkalmazható bázis addíciós sók szervetlen bázisok, például ammonium-, alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok-, karbonátok, -hidrogén-karbonátok, stb, valamint nem toxikus, bázikus szerves aminok, például alifás és aromás aminok, alifás diaminok, hidroxi-alkil-aminok, stb. sói.

E sók elkészítéséhez alkalmazható bázisok tehát az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálcium-hidroxid, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin, cikbhexil-amin, etanol-amin, és hasonlók. Különösen előnyösek a kálium- és nátriumsók.

Ezen kívül, ha az (I) általános képletű vegyületek aminszármazékok (azaz R4 jelentése -SC(=NH)NH2 csoport), savaddíciós sókat is képezhetnek. A találmányban szereplő gyógyászati szempontból alkalmazható sók közé tartoznak tehát a savaddíciós sók is, melyek szervetlen savak, például sósav,

2

197871

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

1 60

1-65