197847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
A találmány tárgyát új, szisztemikus transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítása képezi. Közelebbről a találmány körébe'tartozik a 4-[2-benzoil-oxi-3-(terc-butil-amino) -propoxi] -2-metil-indol (bopindolol) hatóanyagot tartalmazó és az 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino) -2,1,3- -benzotiadiazol (tizanidin), ( + )- l-metil-2-[2- -(a-metil-p-klór-difenil-metoxi) -etil] - pírról idin (klemasztin), 4-( I-metil-4-piperidílén)-4H-benzo [4,5] ciklohepta [ 1,2-b] tiofen-10 (9H) -on (ketotifen) vagy bopindolol hatóanyagot és hidrofil polimer hordozóanyagot tartalmazó szisztémikus, transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítása. Sok gyógyászati készítmény ismeretes gyógyászatilag aktív hatóanyagoknak a szisztemikus keringési rendszerbe való fokozatos bőrön keresztül való bevitelére. Ezek általában egy szilárd tároló réteget vagy mátrixot tartalmaznak, amely általában szilárd polimer vagy gél, amely a gyógyászatilag aktív hatóanyagot diszpergáltan tartalmazza. A tárolóréteg egyik oldalán egy, a hatóanyagot át nem eresztő tartó elem van, míg a másik felén egy eltávolítható védőréteg. A tartóelem nagyobb lehet, mint a tárolóréteg, és a szélein tapadó réteget tartalmazhat, amelyhez használat előtt az eltávolítható védőréteg tapad, és amikor az eltávolítható védőréteget eltávolítják, az elemet ezzel a bőrhöz rögzítik. Ezen kívül vagy ehelyett egy gyógyszert át nem eresztő tapadó réteg helyezkedhet el a tároló rétegen, amely megtartja az eltávolítható védőréteget és az egységet a bőrhöz rögzíti. Néhány esetben a tároló réteghez egy gyógyszert áteresztő kontroll membrán vagy elem kapcsolódik, amelyen keresztül a gyógyászati hatóanyag keresztülhalad azért, hogy a hatóanyag kiáramlását szabályozzák, például, hogy elkerüljék a gyors hatóanyag kiáramlást. A használat során, miután a védőréteget eltávolították, az egységet a bőrhöz ragasztják, és a gyógyászatilag aktív hatóanyag a tárolórétegből a bőrre kerül. Bonyolultabb rendszerek esetén a gyógyászatilag aktív hatóanyagnak a bőrbe való behatolásának sebességét is növelhetik. Azonban a legtöbb rendszer esetén a gyógyászatilag aktív hatóanyag nem megfelelő sebességgel hatol be a bőrbe, vagy a készítménynek egyéb hátrányai vannak. A jelen találmány bejelentési napja előtt a széles körben kereskedelmileg hozzáférhető hatóanyagoknak a köre, amelyek transzdermális készítmények formájában adagolhatok a betegeknek, olyan gyógyászati hatóanyagokra korlátozódott, amelyek folyadék formájúak, például a szkopolaminre vagy nitroglicerinre, és amelyek minden körülmények között könnyen behatolnak a bőrbe. Ezért igény merült fel olyan transzdermális gyógyászati készítmények iránt, amelyekben szilárd és folyékony halmazállapotú gyógyászatilag aktív hatóanyagok egyaránt 1 2 alkalmazhatók, és a gyógyszer fokozatosan, szabályozottan szabadul fel belőlük. Meglepő módon azt találtuk, hogy a bopindolol [4- (2-benzoiloxi-3-terc-butilamino-propoxi) -2-metil-indol], amely egy béta-blokkoló hatóanyag, és amelyet eddig orálisan adagoltak magas vérnyomás kezelésére, különösen érdekes tulajdonságokkal rendelkezik a transzdermális kezelés szempontjából. A fenti hatóanyagnak a bőrbe való hatolását standard in vitro vagy in vivo vizsgálatokkal vizsgálhatjuk. Az egyik in vivo vizsgálat jól ismert diffúziós vizsgálat, amelyet a 2098865A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és T.J. Franz [J. Invest. Dermatol (1975) 64, 194— 195] cikke alapján hajthatjuk végre. A hatóanyagot jelöletlen vagy radioaktivitással jelzett formában tartalmazó oldatokat sértetlen emberi bőrre vagy szőrtelen, kb. 2 cm2 felületű patkánybőr izolált darabjainak egyik oldalára viszünk fel. A bőr másik fele fiziológiás sóoldattal van érintkezésben. A sóoldatban levő hatóanyag mennyiségét hagyományos módszerekkel, például nagynyomású folyadékkromatográfiával vagy spektrofotometriásán vagy a radioaktivitás mérésével határozzuk meg. Általában, hogyha patkánybőrt alkalmazunk, akkor 24 óra alatt a hatóanyagnak 0,1 — 10 pg/cm2/óra mennyisége hatol át a bőrön. A találmány egyik tárgya eljárás gyógyászati készítmény előállítására bopindolol szisztemikus adagolására, oly módon, hogy a hatóanyagot bőrön keresztül adagoljuk. Amennyiben a bopindololt szokványos módon alkalmazzuk például a fül mögött, 1 — 6 mg dózist alkalmazunk, például 5 mg dózist 1—3 napon keresztül. A bopindolol bármely hagyományos folyadék vagy szilárd transzdermális gyógyászati készítmény formájában adagolható, például mint az a Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmaceutische Technologie 1 st Edition, Springer és a 2098865 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vagy a 32 12 053 számú NSZK-beli közzétételi iratban megtalálható. Általában a készítmény viszkózus folyadék, kenőcs vagy szilárd mátrix formájú. A hatóanyag egy tapadó rétegbe is beadagolható. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a fenti bopindolol hatóanyag, valamint a tizanidin, ketotifen és a klemasztin is előnyösen adható a betegeknek bőrön keresztül egy olyan tárolórétegből, amely a gyógyászatilag aktív hatóanyagot egy hidrofil polimerben diszpergálva tartalmazza. A tizanidint, ketotifent és a klemasztint már korábban is javasolták transzdermális kezelés céljára. A 20 98 865 A számú nagybritanniai szabadalmi leírás helyi kezelésre alkalmas mikroemulziókat ír le, amelyek hatóanyagként a fenti gyógyászatilag aktív ha2 197847 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
