197841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi kezelésre alkalmas bőrgyógyászati készítmény előállítására, amely hatóanyagként racém vagy balraforgató N-(2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino-etil)-izo-butiramidot tartalmaz
197841 A találmány tárgya eljárás melegvérű ek — köztük emberek — gyulladásos bőrbetegségeinek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas, helyileg felhasználható új bőrgyógyászati készítmények előállítására nem-szteroid típusú hatóanyag felhasználásával, aminek alkalmazását korábban szívbetegségek kezelésére javasolták. A találmány, szerinti eljárással előállítható, helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagként (1) képletű, racém (RS) vagy balraforgató (S) N-(2-/2- -hidroxi-3-feno)íi-propil/-amino-etil) -izobutiramidot Jíagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazzák, kívánt esetben helyileg hatásos szteroiddal, továbbá dermatológiai célokra alkalmas hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A racém (I) képletű vegyületet, továbbá a balraforgató (S) izomer oxalát-sóját az 1 455 116 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás kardioszelektív ß-adrenerg blokkoló hatóanyagként'ismerteti. Az (I) képletű vegyület oxalát-sótól és 2,3:4,6-di-o-izopropilidén-a-D-xilohexulozo-furanozoriát-sótól eltérő sóit, valamint az S konfigurációjú szabad bázist a szakirodalomban eddig még nem ismertették. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy ezek a vegyületek igen erős helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Az 1 455 116 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a keringési szervrendszerre ható, orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítményeket ismertet. Ez a szabadalmi leírás nem tesz említést arról, hogy az ott ismertetett vegyületek gyulladásgátló hatással rendelkeznének, és helyi kezelésre alkalmas gyógyászati kompozíciók (például kenőcsök, gélek, krémek vagy balzsamok) előállítását sem ismerteti. A találmány értelmében a racém (RS) vagy balraforgató (S) (I) képletű vegyületet vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit melegvérűek — köztük emberek — bőrgyulladásainak megelőzésére vagy kezelésére alkalmas, új gyógyászati készítmények előállítására használjuk fel. A leírásban és az igénypontsorozatban a „balraforgató (S) (I) képletű vegyület" megjelölésen az (I) képletű vegyületnek azt az optikailag aktív formáját értjük, amelynek metanolos oldatban, 589 nm hullámhoszszon (azaz a nátrium gőzfázisú emissziós spektrumának D vonalánál) mért fajlagos forgatóképessége negatív érték. A találmány szerint előállítható, helyileg felhasználható gyógyászati készítmények például kenőcsök, krémek, gélek, szappanok és balzsamok lehetnek. Az (I) képletű vegyületet ezen kívül permet vagy aeroszol formájában is felvihetjük a sérült bőrfelületre vagy annak környezetébe. A gyógyászati készítmények rendszerint legföljebb 10 tömeg%, előnyösen 0,1—5 tömeg% (I) képletű hatóanyagot tartalmaznak. 2 1 A dermatológiai célokra alkalmas hígító- és hordozóanyagok a helyileg felhasználható gyógyászati készítmények előállításában általánosan alkalmazott, ismert anyagok, például nem illékony zsíralkoholok, zsírsavak és/vagy észterek (így keto-sztearil-alko' hol, cetil-alkohol. sztearil-alkohol, sztearinsav vagy cetilészter-viaszok), illékony alkoholok (így 1—4 szénatomos alkanolok, például etanol és propanol), glikolok és glikol-éterek (így propilén-glikol és etil-diglikol) / glicerin és glicerin-éterek, emulgeálószerek (így szorbitán-sztearát, szorbitán-trioleát, polysorbate 60 vagy poli-etoxilezett ölei]- vagy cetil-alkoholok keveréke), konzerválószerek (így 1—4 szénatomos alkil-hidroxi-benzoátok, például metil- vagy propil-hidroxi-benzoát) és nem illékony szénhidrogének, így lágy paraffin vagy folyékony paraffin lehetnek. A helyi kezelésre felhasználható gyógyászati készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, hagyományos, gyógyászati célokra alkalmas adalék- és/vagy segédanyagok felhasználásával. így például a kenőcsöket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot — adott esetben emulgeálószer és/vagy sűrítőszer, például szorbitán-monosztearát jelenlétében— megfelelő szerves hígítószerben, például lágy paraffinban diszpergáljuk. A géleket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyag szerves oldószerrel, így 2-propanollal készített oldatához gélesítőszert, például semlegesített karboxi-polimetilént adunk. Az emulziós készítményeket (például krémeket vagy balzsamokat) úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot vízzel és ismert emulgeálószerrel keverjük össze. A helyileg felhasználható, bőrgyulladások megelőzésére vagy kezelésére alkalmas készítményeket rendszerint tartályokba (például deformálható tubusokba) töltve hozzuk forgalomba. Egy-egy tartály például 15— 250 g helyileg felhasználható készítményt tartalmazhat. Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói például hidrogén-halogenidek (így hidroklorid vagy hid - robromid), továbbá szerves savakkal (például citromsavval vagy D-glükonsavval) képezett sók lehetnek. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításához hatóanyagként célszerűen a balraforgató (S) (I) képletű vegyületet, azaz az S-N-(2-/2-hidroxi-3-fénoxi-propil/-amino-etil)-izobutiramidot használjuk fel szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só formájában. A balraforgató (I) képletű vegyületet a racém elegy 2,3:4,6-di-0-izopropilidén-a-D-xilohexulo-furanozonsavval végzett rezolválásával állíthatjuk elő; ezt az eljárást az 1 455 116 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. Ezt az optikailag aktív vegyületet azonban közvetlenül is előállíthatjuk 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
