197753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer heterogyűrűs aminokból képezett új diszeleno-bisz-benzoesav amidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197753 A találmány tárgya eljárás primer heterogyürűs aminok új, értékes gyógyászati hatásokkal bíró diszeleno-bisz (benzoesav-amid)jainak, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. A fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények főként olyan betegségek kezelésére használhatók, amelyek az aktív oxigén-metabolitok megnövekedett képződésével járó sejtkárosodás következményeként lépnek fel, így májkárosodás, szívinfarktus, fertőzések, pszoriázis vagy sugárzás okozta károsodások esetén. A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben R3 jelentése 2-furil-, 2-piridil-, 3-piridiF, 4-piridiI-, 2-tienil-, 2-tiazolil- vagy 5- (1 vagy 2 szénatomos alkil)-3-izoxazolil-csoport és n értéke 0 vagy 1. A találmány szerint előállított vegyületek körébe tartoznak például a következők: 2.2- diszeleno-bisz (N-2-píridil-benza mid), 2.2- diszeleno-bisz (N-3-pi r í d i 1 -benza mid), 2.2- diszeleno-bisz (N-4-piridil-benzamid), 2.2- diszeleno-bisz (N-2-triazolil-benza mid), 2.2- diszeleno-bisz (N-2-piridil-metil-benzamid), 2.2- diszeleno-bisz (N-3-pi ridil-met il-benzamid), 2.2- diszeleno-bisz (N-4-piridil-metil-benzamid), 2.2- diszeleno-bisz (N-2-tienil-benzamid), 2.2- diszeleno-bisz (N-furfur il-benzamid), 2.2- diszeleno-bisz [N-3- (5-metil-izoxazolil) - benza mid]. A találmány szerint előállított vegyületek a glutation-peroxidáz tulajdonságaihoz hasonló tulajdonságokkal bírnak, ezért ezt az enzimet helyettesíthetik, és a fenti enzimhez hasonlóan egy merkaptánnal együtt gátolhatják vagy kiküszöbölhetik az aktív oxigén-metabolitok károsító hatását. A glutation (GSH)-peroxidáz (Px), amely elemi szelén vagy szeléntartalmú vegyületek jelenlététől függő, a hidrogén-peroxid és a szerves hidrogén-peroxidok redukálódását katalizálja: GSH-Px 2 GSH + H202 --------------» GSSG GSH-Px 2 GSH + ROOH--------------->GSSG + + ROH + H20 A szeléntartalmú enzim védi a sejtet a peroxidációtól, így fontos része van az arachidonsav metabolizmus modulálásában. [Lásd a C. C. Reddy és E. J. Massaro; Fundam. and Appi. Toxicology (3), 9—10, 431—436 (1983) és az L. Flohe; Free Radicals is Biology, V. kötet, kiadó: W. A. Pryor 1982, Academic Press, 223—254. old. szakirodalmi helyeken.] A glutation-peroxidáz fontos szerepet játszik mindazokban a betegségekben, amelyeknél a peroxidok formájában jelenlévő, aktiv oxigén-metabolitok (például lipid-peroxidok 2 1 és hidrogén-peroxid) megnövekedett képződése folytán az érintett szövetek sejtjei károsodnak, végül elhalnak. Ez az ún. „oxidativ stressz" figyelhető meg például a gyulladásos vagy autoimmunogén reakciók, alkohol- vagy gyógyszerhatás által kiváltott májbetegségek esetén, de más betegségeknél, például szívinfarktusnál is. Ismeretes, hogy szívinfarktust követően a leukociták a károsodott szövetbe vándorolnak, és a sejtszövet elhalása az előzőekben említett aktív oxigén-metabolitok megszaporodott képződésével kapcsolatos. Ez végül a szövet meggyorsult bomlásához vezet. Ilyen esetekben a károsodást kivédő, a peroxidok és az aktív oxigén elbontására képes különböző enzimekből álló természetes védekezőrendszer túl van terhelve. A fenti védekezőrendszer működő enzimek közé tartoznak például a szuperoxid-diszinutáz, a kataláz és főként a glutation-redoxrendszer a benne résztvevő glutation-peroxidáz enzimmel. Ez az utóbbiként említett enzim különösen fontos, mivel a szerves peroxidoktól és hidrogén-peroxidoktól detoxikálhaíja a szövetet. Ismeretes, hogy ez az enzimrendszer a máj jó működése szempontjából különösen fontos [lásd a Wendel és munkatársai: Biochemical Pharmacology, 31, 3601 (1982); Remmer: Deutsches Ärzteb’att — Ärztliche Mitteilungen 79, (26), 42 (1982) szakirodalmi helyen]. Egy kísérletileg előidézett májkárosodás mértéke éppen ettől az enzimrendszertől függ, azaz egyrészt a máj glmation-tartalmától, másrészt a glutation-peroxidáz enzim aktivitásától. Egy általános gyulladás jelentősen csökkenti a májnak ezt a védekező mechanizmusát [lásd a Bragt és munkatársai: Agents and Actions, Supp. 17, 214 (1980) szakirodalmi helyen], így a májnak erősen megnövekedett „oxidativ stresszt" kell kiállnia. A reaktív oxigén-metabolitok mediátorokként a gyulladások igen fontos tényezői. Ezek nyilvánvalóan fontos tényezők a leukotaxisban , a véredények permeabilitásában. a kötőszöveteknek immunkomplex/komplement hatásra fellépő károsodásában, valamint az ischémiás területekre való ismételt behatolásuk során jelentkező károsodásokban (lásd L. Flohe és munkatársai: The Pharmacology of Inflammation, I. kiadás; L. Bonta és munkatársai: Handbook of Inflammation, 5. kötet Elsevier, Amszterdam, előkészületben, szakirodalmi helyen). Az ionizáló sugárzást követően fellépő károsodások ugyancsak gyökök és aktív oxigén-metabolitok képződésének hatására következnek he. Ennek megfelelően a kémiai sejtvédelem egyik lehetséges módja a glutation/glutation-peroxidáz rendszer aktivitásának fokozása (lásd a H. Rink: „Glutathione". Proceed ngs of the 16th Conference of the German Society of Biological chemistry 1973, kiadó: Flohe, Benöhr, Sies, Walter és Wendel, 206. old. szakirodalmi helyen). A glutation-peroxidáz-szerű aktivitás mérése A. Wendel [Methods in Enzimology. 77. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
