197752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4]triazin-7-onok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197752 17 18 T á b 1 ázat /folytatás/ Példa R1 R? R 2 3 Olvadáspont 0 C 14, H H 234-236 (hidroklorid) 15. Q n-ch2-H H 238-240 (hidroklorid)-16,-at CH_-CT1oV / 2 2\ 2 \ / XCH2~CH2 H H 177-179 (hidroklorid) Farmakológiai vizsgálatok és eredmények Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket gyulladásgátló hatás, immunpatológiás folyamatok befolyásolása, oxigéngyököt dezaktiváló képesség, fekélykeltő aktivitás és akut toxicitás szempontjából az alábbiakban leírt állatkísérletek segítségével vizsgáltuk, melyek során összehasonlító anyagként a reumagyógyászatban előnyben részesített standard készítmények közé tartozó gyulladásgátló Naproxant [2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsavat] alkalmaztunk. 1. Adjuvans-arthritis A vizsgálatokat Pearson módszerét követve folytattuk [Arthrit. Rheum. 2 (1959.) 44. old.]. A kísérleti állatok Wistar-Lewis-fajta hím patkányok voltak 130—200 g testsúllyal. A vizsgálandó vegyületeket 50 mg/kg testsúly mennyiségben, az 1—5. kísérleti napokon egyszer naponta, orálisan alkalmaztuk. Egy kontrollcsoport állatai csak a gyógyszer-kötőanyagot kapták. Mindkét csoport 8 állatból állt. A hatás kritériumaként a lábtér fogat-növekedés százalékos csökkenése szolgált a kezeletlen kontroli-csoporttal szemben. 2. Akut gyomorfekélykeltő hatás A vizsgálatot 10 — éhségstresszel érzékenyített gyomor-nyálkahártyájú — Sprague-Dawley hím patkányon folytattuk. Az álla- 0 tok testsúlya 200—300 g között volt. 48 órával a vizsgálati készítmény alkalmazása előtt és az állatok megölése közötti időben korlátlan ivóvíz fogyaszthatósága mellett az élelmet megvontuk. A patkányokat a készítmény 5 orális beadása után 24 órával leöltük, a gyomrukat kivettük, folyó vízzel kimostuk és megvizsgáltuk a nyálkahártya sérüléseit. Minder makroszkopikusan látható sérülést fekélynek minősítettünk. 30 Meghatároztuk a fekélyes állatok számát dózisonként és ebből kiszámítottuk az UD50- -éríékeket, tehát azokat a dózisokat, amelyek az állatok 50%-ánál sérüléseket idéztek elő [Litchfield és Wilcoxon, J. Pharmacol, exp. 35 Ther. 96 (1949) 99. old.]. 3. Akut toxicitás Az LD50-értéket — szabvány szerint — NMRI (Naval .Medical Research Institute) 40 egrreknél (6 állat adagonként) egyszeri intraperitoneális (i.p.) beadás után 7 napon belül fellépő mortalitás alapján határoztuk meg. A vizsgálatok egyértelműen azt mutatják, hogy a találmány szerinti (I) általános 45 képletű vegyületek egyértelműen felülmúlják a standard Naproxan-készítményt; az eredményeket az alábbi 2. sz. táblázatban foglaltuk össze. 2. táblázat Gyulladásqátló hatás, fekélykeltő hatás, akut toxicitás A magjelölt példa Adjuvans-artritls Akut fékélykeltő Akut toxicitás szerinti vegyület (a gátlás %-a, 50 nig/kg p.o.) határ. UD5o I£>So (mg/kg) 1. 67 > 4 X> X// > 1200 2. 41 >4» X/ >1200 3. 41 >2X) X/ >1200 10
