197749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo[3,4-d] pirimidin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197749 oldószerben — például éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban; ketonban, így acetonban vagy metil-etil-ketonban; stb. — végezzük, 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 5—20 órán keresztül. A fenti reakciót kívánt esetben bázis-katalizátor jelenlétében is lejátszathatjuk. A reakcióterméket kristályos formában nyerhetjük ki, ha a reakcióelegyhez például vizes alkoholt adunk. Az amino-helyettesített vegyület esetén úgy kaphatunk kristályos terméket, hogy a terméket hidrogén-klorid-só formájában vízzel extraháljuk, majd az extraktumot lúggal semlegesítjük. A találmány szerinti (a^ — (c) eljárásokkal kapott (la), (Ib) vagy (If) általános képletü vegyületeket kívánt esetben alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel reagáltatva állíthatjuk elő az R5 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—5 szénatomos alkanoilvagy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően, a reakcióvázlat képleteiben R\ R2, R3, R4 és X jelentése a fent megadott, és R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkanoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport. Alkilezőszerként például alkil-halogenideket, és acilezőszerként például savanhidrideket, sav-halogenideket vagy alkil-halogén - -karbonátokat használhatunk. A fenti reaktánsokat egy mól (la), (Ib) vagy (If) általános képletü vegyületre számítva közel 1—5 mól mennyiségben használjuk, és a reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le. Savmegkötőszerként például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, trietiI-amint, piridint, stb. használhatunk, és a reakciót célszerűen közel 10 és 100°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, közel 1 —10 órán keresztül, oldószerben, például piridinben, dimetil-formamidban, acetonitrilben, vagy egyéb hasonló oldószerben. Az (I) általános képletü vegyületeket adott esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában kapjuk, vagy kívánt esetben az (I) általános képletü vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatva állítjuk elő azokat, ismert módon. A (II) általános képletü és (III) általános képletü vegyületek közül az új vegyületeket például a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, a reakcióvázlat képleteiben R', R2, R3, X és W jelentése a fent megadott. A 2. reakcióvázlat szerint egy (VI) általános képletü vegyületet, — amelyet az [Ann. Chem. 691, 142 (1966) vagy a Chem. Bér. 95, 1597 (1962)] irodalmi helyeken ismertetett módon állítunk elő — alkilezőszerrel reagáltatunk, szokásos szerves oldószerben — például dimetil-formamidban vagy acetonitrilben — szervetlen bázis — például kálium$ 4-karbonát, nátrium-karbonát, stb. — jelenlétében, előnyösen 10°C és 100°C közötti hőmérsékleten, közel 2—20 órán keresztül. Alkilezőszerként kloridokat, bromidokat vagy nátrium-jodiddal vagy egyéb hasonló vegyülettel való előkezelés után jodidokat használhatunk. A (VII) általános képletü vegyületet adott esetben vizet tartalmazó hidrazinnal egy szokásos szerves oldószerben — például etanolban vagy metanolban — reagáltatjuk, előnyösen közel 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, közel 1—3 órán keresztül. A (II) általános képletü vegyület (VIII) általános képletü izotiocianáttal való reagáltatását előnyösen egy szokásos oldószerben — például dimetil-formamidban, piridinben, acetonitrilben, stb. — játszatjuk le, 10 és 60°C közötti hőmérsékleten, 1—5 órán keresztül. A (VII), (II) és (III) általános képletü vegyületeket szokásos módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Az (V) általános képletü kiindulási vegyület például a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A 3. reakcióvázlat szerint egy (le) általános képletü vegyületet — amelyet a találmány szerinti (at) vagy (a2) eljárással állítunk elő — debenzilezésnek vetünk alá, majd a kapott (IV) általános képletü vegyületet halogénezőszerrel reagáltatva (V) általános képletü vegyületté alakítjuk. A debenzilezést hidrogenolízissel, trimetil-szilil-jodidos eljárással, hidrogén-bromidos eljárással, vagy egyéb hasonló eljárással végezhetjük. A hidrogenolízist előnyösen hidrogénatmoszférában folytatjuk le, megfelelő katalizátor — például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy egyéb hasonló katalizátor — jelenlétében, 10°C és 80°C közötti hőmérsékleten, atmoszférikus, vagy annál magasabb nyomáson, megfelelő oldószerben, például alkoholban. A tr meti 1 -szilil-jodidos eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a trimetil-szilil-jodidot szobahőmérsékleten, megfelelő oldószerben — például acetonitrilben — adjuk a reakcióelegyhez, majd a reakciót 10°C és 80°C közötti hc>mérsékleten, 1—20 órán keresztül lejátszatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy az (le) általános képletü vegyületet és a nátrium-jodidot acetonitrilben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a trimetil-szilil-kloridot, majd a reakciót 10°C és 80°C közötti hőmérsékleten 1—20 órán keresztül lejátszatjuk. A kapott alkohol halogénezését előnyösen tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal, vagy egyéb hasonló hatogénezőszerrel végezzük, szokásosan alkalmazott szerves oldószerben, például kloroformban vagy metílén-kloridban, bázis katalizátor — például piridin vagy trieti 1 - -amin vagy egyéb hasonló katalizátor — jelenlétében, 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, közel 1—5 órán keresztül. Az (V) általános képletü vegyületet egyszerűen izolálhatjuk és tisztíthatjuk, a szokásos módszerekkel. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
