197747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197747

A 16. és 16A. példák szerinti eljárással kapott vegyületek kitermelési adatai:

25

vegyület op

6H-purin-6-on-2,8-diamino-l,9-dihidro-9- (3-tienil) -tömeg

(gramm)

a/

7o

-metil) -monohidrokiorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-1,9-dihidro-9- [2 (2-tienil) -9,05-etil] -monoklorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-l,9-dihidro-9- [ (2-metil)-3,68

77-monohidroklorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-l,9-dihidro-9- [ (5-metil) - -2-tienil) -metil] -mono1,21

76

hidrokiorid

6,12

54

6H-purin-6-on-2,8-diamino-l,9- -dihidro-9- (2-piridinil)-metil)-hidroklorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-9- (benzo [b] tien-2-il-metil) -0,98-1,9-dihidro

6H-purin-6-on-2,8-diamino-I,9-dihidro-9- [2-(3-tienil)-0,9

20-etil] -hidroklorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-l,9-dihidro-9- ](5-metil-3- -tienil)-metil] -monohidro3,03

63

kiorid

6H-purin-6-on-2,8-diamino-l,9-dihidro-9- [(4-metil-3,36-3-tienil)-metil] -hidroklorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-l,9-dihidro-9- [(4-metil-2- -tienil)-metil] -monohid0,41

20

rokiorid

0,48

17. példa

2.8- Diamino-l,9-dihidro-9-(2-tieniI-metiI)-6H-purin-6-tion

Foszfor-pentaszulfid (2,4 g; 10,95 millimól),piridin (30 ml) és 8-amino-9-[ (2-tienil)-metil] -guanin (1,5 g; 4,87 millimól) keverékét visszafolyatás közben 4,5 óráig forraljuk, majd 200 ml forró vízbe öntjük és még 1 óráig forraljuk. A keveréket éjszakán szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, In NaOH-oldatban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, majd jégecettel pH 5,4-ig megsavanyítjuk. A csapadékot összegyűjtjük, In sósavoldatban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, ammónium-hidroxid-oldattal pH 7,07-ig semlegesítjük. 542 mg várt terméket kapunk, op. > 300° C.

17A. példa

A 17. példában leírt eljárás segítségével a következő 2,8-diamino-I,9-dihidro-9 - -[ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril)-metil]-6H-purin-6-tionokat állítjuk elő, megfelelő 8-amino-9-[(heteroaril vagy szubsztituált heteroaril)-alkil] -guaninokból kiindulva:

2.8- Diamino-I,9-dihidro-9- (3-tienil-metil) - -6H-purin-6-tion.0,5 H20; op. 275°C (bomlás).

2.8- Diamino-1,9-dihidro-9- [2 - (2-tienil) --etil]-6H-purin-6-tion.0,25 H20; op. > 260°C (bomlás).

A 17. és 17A. példák szerint előállított vegyületek kitermelési adatai:

vegyület tömeg %

(gramm)

2.8- Diamino-l,9-dihidro-9-- (3-tienil-metií) -6H-purin-6-tion, 0,5 H20 0,54 50

2.8- Diamino-1,9-dihidro-9-- [2- (2-tienil) -etil] -6H-purin-6-tion, 0,25 H20 1,2 38

Kiindulóanyagok

A kiindulóanyagokat a következőképpen állítjuk elő ismert eljárások, vagy az irodailomban leírtakhoz hasonló eljárások segítségével:

5-Metil-2-tienil-metil-amin, H. Hartough és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 70, 4018 (1948).

Benzo [b] tiofén-2-il-metil-amin, D. Shirley és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 74, 664 (1952).

3-Metil-2-tienil-metil-amin, H. Hartough és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 70, 4018 (1948).

Benzo [b] tiofén-3-il-metil-amint Gabriel-szintézissel állítunk elő a megfelelő klórvegyületből [W. King és munkatársai, J. Org. Chem. 13, 635 (1948)].

2-Metil-3-tienil-metil-amint a megfelelő nitrilből állítunk elő lítium-alumínium-hidriddel (LAH) való redukció útján [M. Janda és munkatársai, Coll. Czech. Comm. 39, (1974)].

2- (2-Tienil)-etil-amint és 2-(3-tienil)-etil-amint W. Hertz és munkatársai módszerével állítunk elő [J. Am. Chem. Soc. 73, 351

(1951)].

2- Metil-4-tienil-metil-amint 2-metil-4-ciano -tiofén LAH-redukciójával állítunk elő; az utóbbi vegyületet a megfelelő 4-brómvegyületből [Y. Goldfarb és munkatársai, Zh. Obs. Khim. 34, 969 (1964)] és réz-(I)cianidból állítjuk elő.

3- Metil-4-tienil-metil-amint hasonlóan állítunk elő a 4. reakcióvázlat szerint.

4- Metil-2-tienil-metil-amint a megfelelő aldoxim LAH-redukciójával állítjuk elő. •

2- és 4-Tiazolil-metil-aminokat az irodalomból ismert eljárások segítségével állítunk eő [R.G. Jones és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 72, 4526 (1950)].

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás I általános képletű vegyületek- ahol

R, jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport;

R2 jelentése -NH2 vagy -NHCOR6 általános képletű csoport;

R3 jelentése hidrogénatom, brómatom vagy NHR általános képletű csoport, melyben

26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14