197744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197744 jában alkalmazhatjuk. Az előnyös kikészítési egységek 5—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A hatóanyagtartalmú készítményt előnyösen 1 nap és 8 hét közötti időtartamon át adagolhatjuk. A beadagolandó dózist oly módon számítjuk ki, hogy az egyes dózisok beadása közötti időtartamot (nap) a hatóanyag beadagolandó mennyiségével (kb. 0,1 —10 mg/ /kg)- megszorozzuk. Megjegyezzük, hogy az alkalmazandó dózis természetesen több tényezőtől (pl. a beteg szükségletei, a hatóanyag aktivitásának erőssége, az orvos előírásai stb.) függ és ezért az (I) általános képletű vegyület vagy sója beadagolandó mennyiségét mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével választjuk meg. Ezenkívül az adagolás gyakorisága is több tényezőtől (pl. a hatóanyag mennyisége, az adott eset körülményei stb.) függ. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2,2-dimetil-butirQlakton előállítása 15,9 g diizopropil-amin és 160 ml tetrahidrofurán oldatához n-butil-lítium hexános (150 ml) oldatát adjuk —40°C és —60°C közötti hőmérsékleten, majd az oldatot 20 percen át keverjük. Ezután 0,150 ml 2-meíiI-butirolaktont adunk hozzá és az elegyet —50°C- on 15 percen át keverjük. Ezután 23,5 g metil-jodidot adunk hozzá és az oldatot kb. 1 óra alatt lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük és 150 ml 2 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet választótölcsérbe visszük át és éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 12,3 g 2,2- -dimetil-butirolaktont kapunk, színtelen olaj alakjában, kitermelés 72%. Fp.: 65—66°C/1300 Pa. 2. példa 4-hidroxi-2,2-dimetil-butánsav-monokáliumsó előállítása 6,84 g 2,2-dimetil-butirolakton, 3,36 g kálium -h id roxid és 60 ml víz elegyét egy csepp fenolftalein-indikátor jelenlétében visszafolyató hűtő alakalmazása mellett forraljuk. A rózsaszín 15 perc múlva eltűnik és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban 50°C-on/ /130 Pa bepároljuk. A nyers 4-hidroxi-2,2-dimetil-butánsav-monokáliumsót etanolban oldjuk és étert adunk hozzá. A kiváló fehér csapadékot szűrjük és vákuumban 100°C-on/130 Pa 11 szárítjuk. 8,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 80%. Op.: 219—221°C. IR (KBr) 3260 (OH) és 1580, 1557 cm'1 (COO-); NMR (DMSO) ó 1,00 (s, 6, CH3), 1,52 (t, 2, CH2), és 3,46 (t, 2, CH2). Analízis: C6H,,03K képletre számított: C% =42,33; H%=6,51; talált: C%=42,51; H%=6,56. 3. példa 4-hidroxi-2,2-dimetil-butánsav-fenil-metil-észter előállítása 37,4 g benzil-bromid és 3,4 g 4-hidroxi-2,2- -dimetil-butánsav-monokáliumsó 35 ml dimetil-formamidda! képezett elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 arányú diklór-metán/etil-acetát elegygyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 3,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 89%. A termék egy részletét ledesztillálva analitikai tisztaságú mintát kapunk. Fp.: 160—165°C/32,5 Pa. IR (CHCIj) 3595 (OH), 1707 (C=0) és 687 cm"1 (C6H5); NMR (CDC13) 6 1,23 (s, 6, CH3), 1,85 (t, 2, CH2), 3,67 (t, 2, CH2), 5,11 (s, 2, CH2) és 7,34 (s, 5, Ph); MS M/e 222,91. Analízis: C13Ht803 képletre számított: C% =70,24; H%=8,16; talált: C%=70,48; H%=8,14. 4. példa 2,2-dimetil-4- [(l-oxo-decil)-oxi] -butánsav-fenil-metil-észter előállítása 1,11 g 4-hidroxi-2,2-dimetil-butánsav-fenil-meti! észter diklór-metános oldatához jégfürdőn 0,72 g dimetilamino-piridint, majd 0,95 g dekanori-klorid 5 ml dikiór-metánna! képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szűrjük. A szürletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 74,5%. A termék egy részletét ledesztillálva színtelen olaj alakjában analitikai tisztaságú mintát kapunk. Fp.: I90°C/19,5 Pa. IR (CHC!3) 1720 (C=0) és 697 cm'1 (Ph); NMR (CDC13) 6 0,87 (t, 3, CH3), 1,25—1,60 (m, 20, CH2 és CH3), 1,93 (t, 2, CH2), 2,23 (t, 2, CH2), 4,11 (t, 2, CH2), 5,11 (s, 2, CH2) és 7,33 (s, 5, Ph); MS m/e 376 és 91. Analízis: C23H3604 képletre számított: C%=73,37; H%=9,64; taláH: C% =73,57; H%=9,71. A fenti eljárással analóg módon a IV. táblázatban felsorolt (XIII) általános képletű észtereket állítjuk elő. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
