197744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197744 Az (I) általános képlett! vegyületek enzimes felhasítását in vitro teszttel mutatjuk be. Az (I) általános képlett! vegyületet patkánymáj-homogenizátummal in vitro inkubáljuk. A kísérlet során a teszt-vegyület acetonos oldatát (0,5 pmól/50 pl) adjuk a 2,7 ml 0,1 mólos kálium-hidrogén-foszfátból (pH 7,4) és 0,3 ml patkánymájból 9000 g mellett végzett centrifugálással készített szupernatáns inkubációs közeghez. Ezután a közeget egy órán át 37°C- on inkubáljuk. A kontrollként alkalmazott minta teljes közeget és nem inkubált szubsztrátumot tartalmaz. Kontrollként továbbá csak foszfát-puffért és szubsztrátumot tartalmazó minta, valamint teljes közeget tartalmazó, szubsztrátumot azonban magában nem foglaló minta szolgál. 7 Az inkubációs közegeket Waters C-18 SEP-PAK segítségével frakcionáljuk. A minta felvitele előtt a SEP-PAK-ot 10 ml metanollal és 20 ml vízzel, majd felvitel után 10 ml 5 vízzel és 3 ml metanollal mossuk. A felszabadított (II) általános képletü vegyület menynyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiával, 70:30:1 arányú metanol (víz)ammónium-hidroxid-eleggyel kiegyensúlyozott 30 cm- 10 es p-Bondapak-C-18 oszlopon mérjük. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza. 2. táblázat (I) általános képletü „pro-drug" észterek 15 észterázos hasítása (R!=CH3; R2=C2H5; R3= =CH3 és R4 jelentése a táblázatban megadott) 8 Teszt- Észter vegyület /R^CO/ R4 /Ha/ képződése /R^CH-jj R2"C2H5' /R^sCH^j piquidone/, az Inkubált /I/ teszt-vegyület %-ában. 1 óra után la acetát CH^ 88 + 2.0 Ib oktanoát C7H15 104.1 +3*3 Ic dekanoát C9H19 102 + 0,0 Id dodekanoát °11H23 77.2 + 0.8 le palmitát C15H31 31 +' 1.0 If sztearát °17H35 12.1 + 0.4 lg eikozanoát °19H39 11.7 + 0.7 Minthogy az (I) általános képletü vegyületek hosszú alifás észterláncot tartalmaznak (R4=C7H15, C9H19, CnH21), e vegyületek nem poláros oldószerekben (beleértve az aIkánokat pl. hexánt, ciklohexánt, oktánt stb.) oldhatók. E vegyületek olajokban és zsírokban is oldhatók és különösen parenterális készítményekben (pl. intramuszkuláris vagy .szubkután injekciókban) olajos oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatók, amelyek befecskendezésekor depot képeznek és amelyekből a hatóanyag hosszabb idő alatt elnyújtva kerül a véráramba. Az (I) általános képletü vegyületek előnyösen adagolhatok szezámolajos oldat formájában intramuszkuláris injekcióként. Ilyen alkalmazás során az (I) általános képletü vegyületek hosszú időn át fejtik ki hatásukat. A hatás hosszú időtartamának oka feltehetően az, hogy az (I) általános képletü hatóanyag az olaj-depotból lassan diffundá! ki a környező szövetekbe vagy plazmába. A depotból való kidiffundálás után az észteráz hatására a R4-CO-általános képletü acilcsoport iehásad, a molekula maradék része spontán hidrolizál és a (II) általános képletü antipszichotikus vegyület felszabadul. A folyamatot a C-reakciósémín mutatjuk be. A C-reakciósémából látható, hogy a (XIII) általános képletü közbenső hidroxilvegyület spontán hidrolízist szenved és a (II) általános képletü vegyület felszabadul. Az (I) általános képletü vegyületek hatásának időtarta- 50 ma az R4 csoport szénláncának megfelelő megválasztásával változtatható. Hasonlóképpen az (I) általános képletü vegyület diffúzióképessége az olajdepot jellegének megváltoztatásával szabályozható. 55 In vivo aktivitás. Rúdmászó kikerülő (avoidance) teszt A rúdmászó teszt során az antipszichotikumok jellegzetes módon megszakítják a gQ szerzett diszkrét feltételes kikerülő viselkedést olyan dózisokban, amelyek lényegesen alacsonyabbak a feltétlen ingerekre (menekülés) való reagálást visszaszorító dózisoknál. A teszt elveit az alábbi irodalmi helyeken ismertették. Courvoisier S. et ah, (Arch. 65 Int. Pharmacodyn. 92, 305, 1954), Cook L. et 5
