197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 Az oldathoz 80 ni difenil-foszforil - azidot adunk szobahőmérsékleten, keverés közben, nitrogénáramban, majd a reakciót 20 órán át hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 30 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk. (e) 8 ml diklór-metánban feloldunk 74 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont, 50 mg (10) vegyületet, és 94 mg l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolint. Az oldatot 18 órán át nitrogénáramban keverjük, majd a fenti (d) eljárás szerint feldolgozzuk. 111 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk. 13. példa Metil-2-klór-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(13) vegyület] előállítása (a) 80 mg 10. példa szerint előállított (10) vegyület, 131 mg trifenil-foszfin és 5 ml szén-tetraklorid elegyét nitrogénáramban 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt használva, az eluálást hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 46 mg cím szerinti (13) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában', olvadáspontja 50,5—51,0°C. IR-spektrum (cm'1): 1820, 1750, 1175, 1160, 1100, 1075 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,40— 3,23 (4H, m), 3,90 (3H, s) Elemanalízis eredmények a C6H7CI04 öszszegképlet alapján: számított: C=40,36%, H=3,95%; talált: C=40,35%, H=3,94%. (b) 10 ml diklór-metánban feloldunk 1,0 g (10) vegyületet. Az oldathoz 911 pl tionil-kloridot és egy csepp N,N-dimetil-formamidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen nyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú ele^yével végezzük. 985 mg cím szerinti (13) vegyületet kapunk. 14. példa Metil-2- [(4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(12) vegyület] előállítása 3 ml dimetil-formamidban feloldunk 236 mg (4R)-4-benziloxi-karbonil-amino-3-izoxazoliainont. Az oldathoz 326 mg cézium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 179 mg 13. példa szerint előállított (13) vegyületet, és az elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez híg sóoldatot adunk. Az elegyet éti 1-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd 18 33 vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 101 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk, amelynek IR- és NMR-spektruma teljesen megegyezik a 12. példa szerint előállított (12) vegyület megfelelő spektrumaival. 15. példa 4-Nitro-benzil-2-klór-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(15) vegyület] előállítása 16 ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 0,40 g 1. példa szerint előállított (1) vegyületet. Az oldathoz 0,88 ml tionil-klór időt adunk. Az elegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,36 g cím szerinti (15) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v'í"? (cm’1): 1815, 1760, 1520, 1340, 1160, 1080 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,8 (4H, m), 5,43 (2H, s), 7,60 (2H, d, J=9 Hz), 8,30 (2H, d, J=9 Hz) Tómegspektrum m/e: 301, 299 (M+). 16. példa 4-Nitro-benzil-2- [(4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2- -tetrahidrofurán-karboxilát [(8) vegyület] előállítása 4 ml diklór-metánban feloldunk 60 mg (4R)-4-benziloxi-karbonil-amino-3-lzoxazoiidinunt. Az oldathoz jeges hűtés közben 0,08 ml diizopropil-etil-amint és 90 mg 15. példa szerint előállított (15) vegyületet adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 15 percen át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 11 térfogatarányú elegyével végezzük, 71 mg c'm szerinti (8) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában, A vegyület IR- és NMR-spektruma alapján azonos a 8, példa szer nt előállított (8) vegyülettel. 17. példa Nátrium-2-((4R)-4- [2-(2-aminO’4-tiazoli! )* -(Z)-2-(metoxÍ-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinilj-5-oxo-2-tetrahidrofuránkarboxilát [(17) vegyület] előállítása 5 ml etil-acetát és 7,5 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 220 mg 8. példa szerint előállított (8) vegyületet. Az oldathoz 220 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet jeges hűtés közben hidrogénáramban 90 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk, A szűrletet és 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
