197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 257 mg 5. példa szerint előállított (5) vegyületből a 4. példa szerinti eljárással 149 mg cím szerinti (7) vegyületet kapunk, halványsárga por formájában. IR-spektrum (cmJ): 1785, 1655, 1530, 1380, 1200, 1035 NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3-d6-DMSO) ő: 1,36 (3H, d, J=6 Hz), 2,1—3,3 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,1—4,9 (2H, m), 6,89, 6,92 (mindkettő 0,5H, s), 7,13 (2H, s), 9,06, 9,08 (mindkettő 0,5H, d, J=8 Hz). 8. példa 4-Nitro-benzil-2-[(4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2- -tetrahidrofurán-karboxilát [(8) vegyület] előállítása (a) 3 ml diklór-metánban feloldunk 85 mg 1. példa szerint előállított (1) vegyületet és 41 mg 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBT). Az oldathoz 62 mg DCC-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 60 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-ízoxazolidinont [melyet a Journal of Medicinal Chemistry 13, 1013 (1970) irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő], és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és diklór-metánna! mossuk. A szürletet és a mosóíoiyadékot egyesítjük és koncentráljuk. A koncentrátumot etil-acetátbari oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 96 mg cím szerinti (8) vegyületet kapunk színtelen hab formájában. IR-spektrum (cm-1): 3330, 1805, 1760 (váll), 1730, 1530, 1350, 1270, 1245, 1185, 1055 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) <5: 2,3—3,4 (4H,m), 4,0—4,4 (1H, m), 4,4—5,1 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,36 (2H, s), 5,53, 5,59 (mindkettő 0,5,d, J=6 Hz), 7,33 (5H, s), 7,50, 7,52 (mindkettő 1H, d, J=9 Hz), 8,18 (2H, d, J=9 Hz). Tömegspektrum m/e: 499 (M+). (b) 2 ml diklór-metánban feloldunk 85 mg (1) vegyületet és 60 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz 77 mg 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot és 84 pl trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd a 8(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk. 31 g cím szerinti (8) vegyületet kapunk. 9 * 9. példa 4-Nitro-benzil-2-[(4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-3-izoxazolidinil] -5-oxo-2-29-tetrahidrofurán-karboxilát [(9) vegyulet] előállítása (a) 20 ml diklór-metánban feloldunk 236 mg 4. referenciapélda szerint előállított (4S)-4- -benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 365 mg 1. példa szerint előállított (1) vegyületet. Az oldathoz 277 mg DCC-t adunk és szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vizesnátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szi-1 kagélen oszlopkromatográfiás eljárással tiszt tjük, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 297 mg cím szerinti (9) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában. IR-spektrum v^ű (cm-1): 3350, 1800, 1770—1700, 1520, 1340, 1260, 1230, 1180, 1050 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3)Ő: 2,3—3,3 (4H, m), 4,1 (1H, m), 4,5—4,8 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,3 (1H, b), 5,37 (2H, s), 7,35 (5H, s), 7,53 (2H, d, J=9 Hz, m), 8,23 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum m/e: 499 (M+). (b) 10 ml diklór-metánban feloldunk 282 mg (I) vegyületet, és az oldatot sós-jeges fürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 140 pl trie il-amint és 96 pl etil-klór-karbonátot. Az e^egyhez 119 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxalidinont adunk, és só-jég fürdőn 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen krorratografáljuk, az eluálást 1,2-dikíór-etán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével, majd hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 73 mg cím szerinti (9) vegvületet kapunk. (c.) 5 ml diklór-metánban feloldunk 155 mg (!) vegyületet és 119 mg (4S)-4-benzil-oxi-farbonil-amino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz 2 csepp 47%-os éteres bór-trifluoríd—dietil-éter—oldatot és 2 g molekulaszűrőt (3A) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyből a molekulaszűrőt eltávolítjuk, majd hideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást 1,2-diklór-etán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 12,5 mg cím szerinti (9) vegyületet kapunk. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
