197740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzil-ftalazinon származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197740 válik. A felül elhelyezkedő oldatot dekantáljuk, a visszamaradó maradékot kevés metil-etil-ketonban oldjuk és gyenge zavarosodásig dietil-étert adunk hozzá. Az éjszakán át szobahőmérsékleten való állás közben kikristályosodott hidrokloridot leszivatjuk, metil-etil-ketonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 173— 176°C. Kitermelés: 2,6 g (34%). 3. példa 4-(4-Klór-benzil)-2-(hexahidro-l-metoxi-etil-azepin-4-il)-l-(2H)-ftalazinon [olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése metoxi-etil-csoport] 6 g (0,013 mól) 4-(4-klór-benzil)-2-(hexahidro-azepin-4-il) -1 (2H)-ftalazinon x HBr-t 3,6 g (0,026 mól) kálium-karbonáttal, 7,4 g (0,078 mól = 7,1 ml) 2-klór-etil-metil-éterrel és 30 ml dimetil-acetamiddal együtt 2 és 1/2 órán át keverünk 120°C olajfürdő-hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldhatatlan részt leszivatjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott barnás színű olajat kovasavgél-oszlop segítségével (eluálószer: diklór-metán/metil-alkohol =90:10) kromatografáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és az oldószert rotációs bepárlón ledesztilláljuk. Az olajos maradékot izopropanol/hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Éter hozzáadásával a hidrokloridot ragacsos massza alakjában kicsapjuk. A felül elhelyezkedő oldat dekantálása után a maradékot a forrás hőmérsékletén metil-etil-ketonnal eldörzsöljük, ekkor a kívánt hidrokloridot kristályos termék alakjában kapjuk meg. Olvadáspont: 194—197°C. Kitermelés: 1,8 g (28%). 4. példa 4-(4-Klór-benzil)-2-(hexahidro-I-allil-azepin--4-il)-l-(2H)-ftalazinon [olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R jelentése allilcsoporti 6 g (0,013 mól) 4-(4-klór-benzil)-2-(hexahidro-azepin-4-il)-l-(2H)-ftalazinon x HBr 60 ml dioxánnal készített és 50°C-ra melegített oldatához 3,2 g (0,032 mól = 4,4 ml) trietil-amint, majd keverés közben 1,6 g (0,013 mól = 1,15 ml) allil-bromidot adunk. A hozzáadás után még 2 órán át keverjük 60°C hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot szobahőmérsékleten izopropanol/hidrogén-kloridban oldjuk és ezt az oldatot éterrel enyhe zavarosodásig egyesítjük. Éjszakai állás során a hidroklorid kikristályosodik. Ezt leszivatjuk, izopropanollal utánmossuk és szárítószekrényben szárítjuk. A hidroklorid olvadáspontja: 123°C. Kitermelés 2,7 g (45%). Példák galénuszi készítményre 5. példa (kapszulák) 50 g, 1. példa szerinti hatóanyagot összekeverünk 350 g mikrokristályos cellulózzal, 11 590 g tejcukorral és 10 g magnézium-sztearáttal. A keveréket 100—100 mg-os mennyiségekben 3-as nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjük. Egy kapszula 5 mg hatóanyagot tartalmaz. 6. példa (tabletták) 50 g, 1. példa szerinti hatóanyagot összekeverünk 350 g mikrokristályos cellulózzal, 590 g tejcukorral és 10 g magnézium-sztearáttal. Ezt a keveréket 100 mg tömegű, 6 mm átmérőjű és 5 mm görbületi sugarú bikonvex tablettákká sajtoljuk. A tablettákat ezt követően szokásos eljárással gyomornedv-permeábilis vagy -oldódó filmmel vonhatjuk be. 7. példa (ampullák, injekciók és inhalálás céljára) 10 g, 1. példa szerinti hatóanyagot 400 ml etanolban oldunk és az oldatot injekciós célokra szolgáló víz. hozzáadásával 4 literre töltjük fel. Az oldatot megfelelő pórusnagyságú membránszűrőn sterilre szűrjük. A szűrletet aszeptikus körülmények között 2—2 ml-enként ampullákba töltjük le. Ezt követően az ampullákat 20 percig túlhevített vízgőzben 121°C-on sterilezzük. Egy ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz 2 ml oldatban. 8. példa 4-(4-Klór-benzil)-2-(hexahidro-l-benzil-aze-pin-4-il)-l-(2H)-ftalazinon [Olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R = benzilcsoport] 9,0 g (0,25 mól) 2-benzoil-1 - (1-benzil-hexahidro-azepin-4-il) -hidrazin-hidrokloridot 25 ml hidrogén-klorid-oldatban oldunk és az oldatot 3 órán át forrásig melegítjük. Ezt követően a kivált benzoesavat diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott N-(1-benzil-hexahidro-azepin-4-il) -hídrazín-hidroklorid vizes oldatához 6.8 g (0,25 mól) 2-(p-klór-fenacetil)-benzoesavat és 4,25 g kálium-hidroxid 80 ml metanollal készített oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át forrásig melegítjük. Ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 150 ml vizet és 25 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kivált bázist leszivatjuk és izopropanolbói átkristályosítjuk, a kapott kristályos termék olvadáspontja 140—141°C, kitermelés: 6.9 g (60%). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 54,6 g (0,228 mól) 1-benzil-hexahidro-azepin-4-on-hidrokloridot (amit az irodalomban megadottak szerint állítottunk elő) és 31,85 g (0,234 mól) benzoil-hidrazint 280 ml metanolban oldunk és 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldatot 15,2 g kálium-hidroxid 150 ml& metanollal készített oldatával elegyítjük, lehűtjük és 15°C-on részletekben 13,4 g nátrium-[tetrahidro-borátj-ot adunk hozzá. 74 ml izopropanolos hidrogén-klorid hozzáadásával beállítjuk a 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
