197740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzil-ftalazinon származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197740-bromiddal vagy -jodiddal, vagy egy szulfonsavval, így valamely aril- vagy 1—6 szénatomos alkil-szulfonsavval, például rövidszén' láncú alkil-benzol-szulfonsavval (p-toluol-szulfonsavval) képezett észter. Oldószerként különösen a dioxán/víz, dimetil-formamid/víz vagy rövidszénláncú, telített alifás alkoholok jönnek számításba. A nem ismert (III) általános képletű kiindulási anyagokat például Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 5/3 kötetében (1962), 503. és ezt követő oldalakon, a 6/2 kötetében (1963) 475. és ezt követő oldalakon vagy a 9. kötetében (1955) a 426. oldalon leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő. Megjegyzések a b) eljáráshoz: A (IV) képletű karbonsav reakcióképes származékaiként különösen a savhalogenidek (-kloridok, -bromidok, -jodidok), az észterek (különösen az 1—6 szénatomos alkanolokkal képezettek, és az anhidridek (például a p-klór-benzilidén-ftalid) jönnek számításba. A reakciót a szokásos oldószerek és segédanyagok jelenlétében vagy ezek nélkül, 40 és 200°C közötti hőmérsékleten és széles, a savastól a lúgosig terjedő pH-tartományban hajthatjuk végre. Oldószerként például a következőket alkalmazhatjuk: víz, aromás szénhidrogének, így például a benzol, mezitilén, toluol, xilol; halogénezett szénhidrogének, így például a kloroform, 1,2-diklór-etán, szén-tetraklorid, klór-benzol, metilén-klorid; éterek, így például a tetrahidrofurán, dioxán, diizopropi 1 - -éter; szulfoxidok, így például a dimetil-szulfoxid; tercier savamidok, így például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid, tetrametil-karbamid, N-metil-pirrolidon; rövidszénláncú alkoholok, így például a metanol, etanol, izopropanol, amil-alkohol, butanol, terc-butanol és az említettek elegyei, valamint tercier aminok is, így például a piridin. Segédanyagokként bázisok, savak, valamint ehhez a reakcióhoz szokásos kondenzálószerek jönnek számításba. Az olyan benzil-ftalazinon-származéknak amelyeket akkor kapunk, ha az (V) általános képletben Z jelentése hidrogénatom — egy Y — Q általános képletű vegyülettel végzett reagáltatásához ugyancsak a fentiekben megadott oldószerek, valamint a fentiekben megadott hőmérséklet-intervallumok jönnek számításba. Oldószerként különösen tercier savamidok (például a dimetil-formamid), aromás szénhidrogének (például a toluol) vagy a víz is számításba vehető, mimellett gyakran bázikus anyagok (például alkálifémhidroxidok) jelenlétében dolgozunk. Előnyösen 80— 200°C közötti, különösen 80—150°C hőmérsékleten dolgozunk. Amennyiben a (VI) általános képletben Y jelentése halogénatom, úgy klór-, bróm- 4 5 vagy jódatomról van szó. Amennyiben a (VI) általános képletben Y szulfonsav-észter-csoportot képvisel, úgy például 1—6 szénatomos alkil-szulfonsav-maradékról, például CH3- -S02-0-csoportról vagy aril-szulfonsav-maradékról, így például 1—4 szénatomos alkil-benzol-szulfonsav maradékáról (pl. p-toluol-szulfonil-oxi-csoportról) van szó. A benzil-ftalazinon kiindulási vegyület [olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyület, amelynél a savamid-nitrogénatomhoz az R szubsztituenset tartalmazó héttagú gyűrű helyett hidrogénatom kapcsolódik] például alkálifémsója (nátriumsója, káliumsója) alakjában is alkalmazhatjuk. Ilyen alkálifémsók például szokásos módon állíthatók elő a megfelelő ftalazinonból és az alkálifémből alkoholos oldatban (például etanolban) vagy valamilyen más, erre szokásos szerben, 60 és 100°C közötti hőmérsékleten. A (VI) általános képletű vegyületekkel végzett reagáltatásnál kapott végtermékek adott esetben a 7-tagú gyűrűvel rendelkező (I) általános képletű vegyületek és azon megfelelő vegyületek keverékét alkotják, amelyek a 7-tagú gyűrű helyett (VIII) általános képletű csoportot tartalmaznak (cikloammónium-átrendeződés a gyűrű nagyságának változása mellett). Az (I) általános képletű cél - vegyületet ad 5-tagú gyűrűt tartalmazó vegyületből például szokásos módon, frakcionált kristályosítással különíthetjük el. Az eljárás reakciókörülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű végterméket szabad alakban vagy sói alakjában kapjuk. A végtermékek sóit ismert módon, például alkáliéval vagy ioncserélővel ismét bázisokká alakíthatjuk át. Utóbbiakból szerves vagy szervetlen savakkal, különösen azokkal, amelyek gyógyszerészetileg alkalmazható sók képzésére alkalmasak, sók állíthatók elő. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak (a 7-tagú gyűrű azon szénatomja, amely a ftalazinon savamid-nitrogénatommal kapcsolódik) és így rendszerint az (I) általános képletű vegyületek racemátjait kapjuk. Ilyen racemátok ismert módon, például az (I) általános képletű racém vegyületek sornak optikailag aktív savakkal végzett frakcionált kristályosítása, vagy a racemátok kromatográfiás szétválasztása útján [lásd például Angewandte Chemie 92/1 (1980) 14. oldal] az optikailag aktív izomerekre bonthatók. Ügy is eljárhatunk azonban, hogy már eleve optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk, ekkor a végtermékként a megfelelő optikailag aktív alakot kapjuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti összetételek, illetve készítmények előállítására alkalmazhatók. A gyógyszerészeti összetételek, illetve gyógyszerek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben más, farmakológiailag, illetve gyógyszerészetileg 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
