197740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzil-ftalazinon származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197740 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű szubsztituált benzil-ftalazinon-származékok — a képletben R jelentése benzilcsoport, fenil-etil-csoport, metoxi-etil-csoport vagy allilcsoport — és ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói, valamint az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2l 64 058. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás (A) általános képletű, bázisosan szubsztituált 4-benzil-l- (2H)JYa|azinon-származékokat — a képletb.ffí-i ' •í*»*'. R" jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, ..trifjuo.r-rnytil-esóport vagy rövidszénláncú alkilcsőpoít Afagy rövidszénláncú aikoxicsoport és Z jelentése 4-perhidro-azepinil-csoport, N-metil-4-perhidro-azepini!-csoport, 3-kinuklidil-csoport, 3-tropanil-csoport, 3-nortropa nil-csoport, N-met il-3-pirrolidini besöpört vagy N-metil-2-pirrolidinil-metil-csoport — valamint ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit ismerteti. Ezek a vegyületek antihisztamin hatásúak. A találmány szerinti vegyületek antiallergiás és asztma-profilaktikus hatásúak, de jóval erősebben és jobban hatnak, mint a 21 64 058. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból már ismert vegyületek. Ezen túlmenően az ismert, AZELASTIN gyógyszerhatóanyaggal (a 21 64 058 sz. német Szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás 5. példája szerinti vegyület ellentétben nincs, illetve csak jóval csekélyebb keserű ízzel rendelkeznek,és így minden további nélkül alkalmazhatók például aeroszolokként is. A találmány szerinti vegyületek az allergiás és nem allergiás hisztamin-felszabadításnál nyúl-leucitákon és patkányok hashártya-hízósejteken vizsgálva jó antiallergiás és antihisztamin hatást mutatnak. A nem allergiás hisztamin-felszabadítást olyan anyaggal váltjuk ki, amely felnyitja a kalciumcsatornákat a hízósejtmembránokban vagy a leukociamembránokban és ezáltal előidézi a hisztamin szétoszlatását, (ilyen például a Ca-Ionophor A 23 187). Farmakológiai vizsgálati eredmények Allergiás (ovalbumin) asztma vizsgálata 200—300 g tömegű [tarka BfA-ZH törzsbe tartozó Ivanovas, (Kisslegg/Allgäu), által tenyésztett] tengerimalacokat 0,7 ml 10%-os ov albumin- szuszpenzióval szenzibilizáltunk. (1) 21 nap múlva végeztük az első elővizsgálatokat: az állatokat 10 másodpercre kitettük ovalbumin-aeroszol hatásának (5%-os ovalbumín-szuszpenzió, 2 kp/cm2 nyomással porlasztva). Ezt követően az állatokat azonnal kivettük a ketrecből és egyéni megfigyelésnek vetettük alá. Ennek során meghatá1 roztuk a tipikus „asztmaroham" jelentkezéséig eltelt időt. Ebben az esetben az állatok görbített háttal ülnek, a légzés görcsösen, hasizomzat segítségével történik, gyakran nyitott szájjal, és csaknem mindig tüsszentés és köhögés jelentkezik. Egy héttel később végeztük a második elővizsgálatot: Az első vizsgálat óta egyénileg jellemzett állatokat 4 percen keresztül ovalbumin-aeroszol hatásának tettük ki (5%-os ovalbumin-szuszpenzió, 2 kp/cm2 nyomással mikroporlasztva) és ismét meghatároztuk a tipikus „asztmaroham” jelentkezéséig eltelt időt. Ismét egy héttel később végeztük a fővizsgálatot: Az állatok az aeroszolos kezelés előtt 2 órával perorálisan megkapták a vizsgálandó anyagot, illetve a vívőoldatot. Védettnek számítottak azok az állatok, amelyek a 4 percig tartó expozíciós idő alatt semmiféle reszpiratórikus jelenséget (köhögés, tüsszögés, nehéz vagy szapora légzés, görcsök, oldalhelyzet) nem mutattak. 'A kiértékelést a Probit-féle módszerrel (2) vagy Litchfield és Wilcoxon (3) szerint végeztük. Meghatároztuk az ED50 értéket, vagyis azt a dózist, amelynél a vizsgált állatok 50%-ánál asztma-szimptómák nem jelent-, keznek. (1) Herxheimer, H.: J. Physiol. 117, 251, 1952. (2) Cavalli-Sforza, L.: Biometrie, G. Fischer Verlag, Stuttgart, 1969. (3) Tallarida, R. J.; Murray, R. B.: Manual of Pharmacological Calculations with Computer Programs. Springer Verlag, Heidelberg, Berlin, New York, 1981. A következő táblázat tartalmazza a kísérleti eredményeket: Táblázat 2 A következő példa szerinti vegyület ED50 mg/kg 1. 5 2. 8 3. 3 4. 0,34 Ez az antiallergiás hatás összehasonlítható az „Azelastin” elnevezésű ismert gyógyszer hatásáéval. A legkisebb, már hatékony dózis a fentiekben említett állatkísérletekben például 0,03 mg/kg orálisan, 0,01 mg/kg intravénásán. Általános dózistartományként a hatás szempontjából (fentiek szerinti állatkísérletek) például 0,3—3,0 mg/kg orálisan és 0,1 —1,0 mg/kg intravénásán jön számításba. Indikációk, amelyek számára a találmány szerinti vegyületek számításba jönnek, a kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
