197739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197739 A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek, közelebbről piperidinszármazékok, sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 2 073 176 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan piperidinszármazékokat ismertettünk, amelyek standard farmakológiái vizsgálatok alapján pszichotróp hatást mutatnak, s így feltételezhetően depresszió elleni (antidepresszáns) hatóanyagokként alkalmazhatók. E vegyületek általában specifikusan gátolják az 5-hidroxi-triptamin újrafeiyéíelét („re-uptake") mind in vitro, mind ín.vívó vizsgálat során, tehát bármilyen más terápiás területen Js alkalmazhatók, ahol ez a különleges farmakológiai hatás kívánatos. A fenti szabadalmi leírásban közölt piperídinszármazékok a (II) általános képletben foglalhatók össze, ahol a szaggatott vonal adott esetben kémiai kötést jelent; Ar jelentése (a) általános képletü gyűrűs csoport, amelyben Q jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy —CR7=CR8—, —N=CR8— vagy —N=N— csoport, ahol R7 és R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitro-, amino-, rövid szénláncú halogén-'alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, rövid szénláncú amino- alkil-, szubsztituált amino-, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-, ciano-, -CONH2 vagy hidroxilcsoport; R4, R5 és R8 jelentése megegyezik R7 és R8 fentiekben meghatározott jelentésével; valamint ha R4 és R5 szomszédos csoportok, vagy ha R6 és R8 szomszédos csoportok, akkor ezek a szomszédos csoportok azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, egy kondenzált öt- vagy hattagú, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, amely adott esetben egy vagy több, a fentiekben meghatározott szubsztituenst viselhet; R jelentése adott esetben szubsztituált, öt- vagy hat- vagy hét szénatomot tartalmazó arilcsoport vagy heteroariicsoport vagy cikloalkilcsoport; R1, R~, R3 és R9 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; n értéke 0 vagy 1; X jelentése =0 vagy =S csoport; Y jelentése oxigénatom, vagy kémiai kötés; és Z jelentése—CO—vagy—CH2—csoport, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha Ar jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, és R9 jelentése hidrogénatom, akkor Y jelentése oxigénatom; és (ii) ha Z jelentése —CH2— csoport, és Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenil-1 vagy piridilcsoport, akkor R1 hidrogénatomot jelent. A 2 073 176 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a (II) általános képletü vegyületek savaddíciós és kvaterner ammóniumsóira is vonatkozik. „Rövid szénláncú” alkil-, illetve alkoxicsoportoknak nevezzük azokat a csoportokat, amelyek 1—6 szénatomot tartalmaznak. A „szubsztituált aminocsoport" olyan aminocsoportokat jelent, mint az alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-amino-csoport, így rövid szénláncú alkil-karbonil-amino-, ureido- vagy szulfonil-amino-csoportokat; ide tartoznak például a rövid szénláncú alkil-szulfonamido- és a di(rövid szénláncú alkil)-szulíonamido-csoportok. A (II) általános képletü vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyászati készítményeket a 2 108 489 számú, közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésünkben igényeltük. A (II) általános képletü vegyületek pszichotróp hatását úgy igazoltuk, hogy kimutattuk gátló hatásukat a p-klóramfetaminnal előidézett hiperaktivitásra és/vagy gátló hatásukat az 5-hidroxi-triptamin agyszeletekbe történő újrafelvételére. A 2 073 176 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban nincsenek példaszerűen bemutatva olyan vegyületek, amelyek (II) általános képletében Ar 6-fluor-naftil-2-il-csoport jelentése mellett R jelentése 3- vagy 4-piridilcsoport. Meglepő módon most azt találtuk, hogy egy szükebb körű vegyületcsoport, amelyet a fentebb idézett szabadalmi bejelentések egyikében sem ismertettünk, rendkívül hatásosan gátolja a p-klór-amfetaminna! előidézett tünetcsoportot (hiperaktivitást). Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására — ahol az (I) képletben Rl jelentése 3- vagy 4-pridil-csoport. A találmány szerinti eljárással előnyösen az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: N- [ [ [1- [ (6-fluor-2-naítil)-meti)] -4-piperidil] - -amino] -karbonil] -3-piridin-karbonsavamid (a továbbiakban: „A" jelű vegyület); vagy az N- [ [ 11 - [ (6-fluor-2-naftil)-metil] -4-piperidil] - -amino] -karbonil] -4-piridín-karbonsavamid (a továbbiakban: „B" jelű vegyület). Az (I) általános képletü vegyületek (a továbbiakban: találmány szerinti vegyületek) egyes képviselőinek a p-klór-amfetaminnal patkányokon kiváltott tünetcsoportra kifejtett gátló hatását az alábbi standard vizsgálati módszerrel igazoltuk. A p-klór-amfetaminnal kiváltott sztereotípia gátlásának a vizsgálata Csoportonként 6—8 hímnemű, 300—400 g testtömegü Sprague-Dawley patkányból álló, összesen 6 állatcsoportnak orálisan vivőanyagot vagy (öt dózisszinten) hatóanyagot, majd 90 perccel később intraperitoneálisan (i.p.) 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
