197738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavamid származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197738

2. példa

N- [ [ [l-(6-Kinolil-metil)-4-piperidil] -aminő] -karbon il] -6-kinol in -karbonsava mid előállítása

1,0 g (4,15 mmól) 4-amino-1 - (6-kinolil-metil)-piperidin, 0,7 g (3,26 mmól) N-(amino-karbonil)-6-kinolin-karbonsavamid és 6 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át erélyesen forraljuk. Ekkor további 0,2 g (0,83 mmól) 4-amino-l-(6-kinolil-metil)-piperidint adunk hozzá, és a forralást 6 órán át folytatjuk, majd az elegyet enyhén hűtjük, 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, s utána jégben hűtjük. Az így kivált, szilárd terméket szűrőre gyűjtjük, alaposan átmossuk etil-acetáttal, és megszárítjuk. így 0,97 g terméket kapunk, amelyet forró etil-acetáttal 30 percig digerálunk, és forrón szűrjük. így 0,85 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 202— 204°C.

Elemzés: C26H25N502.1/4 H20 számított: C 70,33; H 5,79; N 15,77%. talált: C 70,05; H 5,93; N 15,59%.

3. példa

N- [ [ [ 1- (6-Fluor-2-naftil-metil) -4-piperidil] -amino] -ka r bon i 1 ] -6-kinol in-karbonsavamid előállítása

1,49 g (5 mmól) N- ([(4-piperidil)-amino] -karbonil] -6-kinolin-karbonsavamidot mozsárban üvegbottal elporítunk, 15 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és 0,65 g (5,04 mmól) diizopropil-etii-amint adunk hozzá. Ehhez a keverékhez 1,32 g (5,02 mmól) 2-(bróm-metil)-6-fluor-naftalin 5 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk keverés közben egy óra alatt. Ezután az elegyet egy órán át tovább keverjük, majd további 0.1 g (0,38 mmól) 2-(bróm-metil)-6-fluor-naftalin 2 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, utána az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 40 ml vízzel hígítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és a szűrön szárazra szívatjuk, majd alaposan átmossuk dietil-éterrel, kloroformban feloldjuk, az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk, így 2,38 g szilárd terméket kapunk, amelyet 35 ml forró etanolban szuszpendálunk, és 0,64 g (5,52 mmól) maleinsavat adunk hozzá. Az elegyet keverés közben lehűtjük, 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, s így szűrés és szárítás után_ 1,81 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület maleátját, op.: 200— 201°C (lágyulással).

Elemzés: C27H25FN402.C4H404 számított: C 65,03; H5.10; N9,78%. talált: C 65,02; H 5,26; N9,86%.

4. példa

N- [ [ [ 1 - (6-Fluor-2-naftil-metil) -4-piperidil] -amino] - karbonil] -6-kinol in-karbonsavamid előállítása

4,16 g (5% feleslegben vett) 6-kinoIinoi 1- -izocianát 20 ml diklór-metánnal készült ol11

datát keverés közben 5 ,2 g (20 mmól) 4-amino - 1 - [(6 - fluor - 2-naítil) -metil] -piperidin 100 ml diklór-metánnal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet védjük a környezeti nedvességtől. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át tovább keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva jutunk a cím szerinti,vegyülethez, amelynek maleátja 200—201°C-on lágyul.

5. példa

N- [ [ (1- (6-Fluor-2-naftil-metil) -4-piperidil] -amino] -karbonil] -6-kinolin-karbonsavamid előállítása

4,77 g (22 mmól) 6-kinolinoil-klorid, 6,02 g (20 mmól) N- (](6-fluor-2-naftil)-metil] -4-piperidil]-karbamid, 2,5 ml száraz piridin és 30 ml 1,2-diklór-etán elegyét keverés közben 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek maleátja 200— 201°C-on lágyul.

6. példa

N - [ [ [ 1- (6-Fluor-2-naítil-metil)-4-piperidil] -amino] -karbonil] -6-kinolin-karbon savamid előállítása

12 g (50 mmól) 2-(bróm-metil)-6-fluor-naftalint egy adagban adunk 14,9 g (50 mmól) N- [ [ (4-piridil] -amino] -karbonil] -6-kinolin-karbonsavamid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, utána az elegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és a csapadék formájában kivált N- [ [ [ 1 - [ (6-fluor-2-naítil)-metil] -4-piridinium] -amino] -karbonil] -6-kinolin-karbonsavamid-bromidot szűrjük.

Az így kapott terméket 100 ml izopropanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 6 g (180 mmól) nátrium-[tetrahidrido-borát] -ot, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt keverés közben 16 órán át forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízzel alaposan átdolgozzuk. A csapadék formájában kivált terméket szűrjük, és etanolból átkristályosítva jutunk a cím szerinti termékhez, amelynek maleátja 200—201°C-on lágyul.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü piperidinszármazékok és sóik előállítására — ahol R jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

X jelentése =CH- vagy = N- csoport — azzal jellemezve, hogy

a) egy (III) általános képletű vegyületet — ahol X és R jelentése a tárgyi körben megadott, és W jelentés kilépő csoport — egy

(IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy

b) egy (V) általános képletű vegyületet — ahol X és R jelentése a tárgyi körben meg adott — egy (VI) általános képletű vagy

7

12

5

10

15

20

26

30

35

40

45

50

55

60

65