197738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavamid származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197738 dik szubsztituensként. Legelőnyösebb esetben a karbamid-egységhez szubsztituensként 6-kinoloil-csoport kapcsolódik. Előnyös (1) általános képletü (a következőkben: találmány szerinti) vegyületek: — az N- [ [ [1- (2-naftalín-metil) -4-piperidinil] - -amino) -karbonil) -6-kino I in -karbonsav - amid (a továbbiakban: „A" jelű' vegyület); — az N- [ [ (1- (6-kinolil-metil) -4-piperidinil j - -amino] -karbonil] -6-kinolin-karbonsavamid (a továbbiakban: „B” jelű vegyület); és — az N- [ [ f í - (6-fIuor-2-naftil-metil) -4-píperídil] -amino] -karbonil]-6-kinolin-karbonsavamid (a továbbiakban: „C” jelű vegyület). Az (I) általános képletü vegyületek (a továbbiakban: találmány szerinti vegyületek) egyes képviselőinek a p-klór-amfetaminnal patkányokon kiváltott tünetcsoportra kifejezett gátló hatását az alábbi standard vizsgálati módszerrel igazoltuk. A p-klór-amfetaminnal kiváltott sztereotípia gátlásának a vizsgálata Csoportonként 6—8 hímnemü, 300—400 g testtömegű Sprague-Dawley patkányból álló, összesen 6 állatcsoportnak orálisan vívőanyagot vagy (öt dózisszinten) hatóanyagot, majd 90 perccel később intraperitoneálisan (i.p.) 10 mg/kg p-klór-amfetamint adagoltunk. Ezután az állatokat egyedi megfigyelő kamrákba helyeztük, és a p-klór-amfetamin adagolása után 30 perccel a p-klór-amfetaminnal előidézett 5-hidroxi-triptamin-tünetcsoport mértékét a következő pontozási rendszer alapján értékeltük: A hátsó végtag távolítása] 0, 1, 2 vagy 3 a tüa középvonaltól: net súlyosságától fejrázás J függően; az elülső talppal végzett] 0 (ha nincsen) taposómozgás; remegés (tremor) vagy 1 (ha van) Ennek alapján egy állat esetében a legnagyobb elérhető pontszám 10. A p-klór-amfetaminnal előidézett sztereotípia gátlását minden egyes dózisszint esetére a következőképpen számítottuk ki: C-T-----X 100= %-os gátlás C ahol a C jelenti a kontrollcsoport összes pontszámát a p-klór-amfetamin adagolása után 30 perccel; és T jelenti a kezelt csoport összes pontszámát a p-klór-amfetamin adagolása után 30 perccel. Minden egyes dózisra meghatároztuk a százalékban kifejezett hatást. A vizsgálatok során kapott eredmények — amelyek öt különböző dózisszintre vonatkoznak — lehetővé tették az ED50 érték kiszámítását. 3 (ED50 a hatóanyagnak az a mennyisége, amely a p-klór-amfetaminnal kiváltott sztereotípia 50%-os gátlásához szükséges.) Az előbbiekben említett vizsgálat során az „A”, „B” és „C" vegyületek a p-klór-amfetaminnal előidézett sztereotípiát dózistól függően antagonizálták; az ED50 értékek a következőknek adódtak: (1) általános képletü ED50 mg/kg vegyületek „A” 2,7 „B" 6,5 „C" 2,1 A vizsgálatokat a szabad bázisokkal végeztük a „C” vegyület kivételével — amelyet maleátja alakjában vizsgáltunk — és az így kapott eredményt a bázis, mint aktív komponens mennyiségére korrigáltuk. Ezek az értékek kifejezetten kisebbek, mint bármely olyan érték, amelyet a 2 073 176 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban ismerhetett vegyületek esetében észleltünk. Az „A” „B” és „C” vegyületek 50 mg/kg mennyiségben adagolva a tünetcsoportot 99%-ban gátolják. Ugyanezzel a módszerrel vizsgálva a 2 073 176 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban legelőnyösebb vegyülete, az 1-benzoil-3- [ 1 - (2-naftil - metil) - 4-piperidiI ] karb - amid (nemzetközi neve panuramin) esetében az ED60 értéket 16,2 mg/kg-nak találtuk (a monohidrokloridot alkalmaztuk, az érték azonban a bázisra, mint aktív komponensre vonatkozik). A panuramin 50 mg/kg mennyiségben adagolva a tünetcsoportot 78%-ban gátolta. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek a p-klór-amfetaminnal előidézett tünetcsoport mértékét tartósan csökkentik, azaz hatásidőtartamúk hosszú. Egy v zsgálatunk során a „C" vegyületet 6 mg/kg mennyiségben orálisan adagoltuk 8 him Sprague-Dawley patkányból álló állatcsoportnak, s ekkor a p-klór-amfetaminnal előidézett sztereotípia százalékos gátlását — amelyet a fenti módszerrel értékeltünk ki — az 5-hidroxi-tripfamin-gátló anyag adagolása utáni különböző időpontokban a következőnek találtuk: Az 5-hidroxi-triptamint A p-klór-amfetamingátló anyag adagolá- nal előidézett sztereosa után eltelt idő (óra) tipia gátlása %-ban 2 körülbelül 79 6 82,8 12 56,9 16 57,6 Egy hasonló vizsgálat során — ahol módosított pontozást alkalmaztunk — a panuramin 15 mg/kg mennyiségben adagolva az adagolás után 2 órával 65,1 %-os mértékben, az adagolás után 16 órával 12,2%-os mértékben gátolt, tehát hatásidőtartama sokkal rövidebbnek adódott. A tartós hatás azért előnyös, mert 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
