197737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxatián származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197737 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 2,15 g sárga, olajos 5(Z)-eritro-8- (acetil-tio-metil) -9-hidroxi-9- (o-metoxi-fenil)-5-nonénkarbonsav-metil - észtert („D“ vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai*: 1,5—2,4 (13H, m), 2,8—3,2 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,9—5,0 (1H, m), 5,3—5,5 (2H, m), 6,8— 7,4 (4H, m) ppm. (v) 1,13 g,„D” vegyület 45 ml vízmentes, argonnal átfuvatott metanollal készített oldatához 290 mg nátrium-metoxidot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át argon atmoszférában keverjük. 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk az elegyhez, és a kapott vizes elegyet háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml 2,2-dimetoxi-propánban oldjuk, az oldathoz 5 mg p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet 0,5 órán át argon atmoszférában keverjük. Ezután az elegyet 1 órán át 60°C-on tartjuk, majd lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:4 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 549 mg olajos 5 (Z) -7- (6- (o-metoxi-fenil)-2,2-d i metil -1,3-oxatian-cisz-5-il) -hepténkarbonsav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai*: 1,5—1,7 (5H, m), 1.75 (3H, s), 1,9—2,05 (4H, mj, 2,2—2,25 (2H, t), 2,65—2,8 (2H, m), 3,35—3,45 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,8 (3H, s), 5,1—5,3 (3H, m), 6,8—7,4 (4H, m) ppm. 2. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 4 (Z) -6- (6- (o-metoxi-fenil) -2,2-dimetil-l ,3- -oxatian-cisz-5-il)-hexénkarbonsav-metil-észterből („E” vegyület) indulunk ki. Színtelen olajként 4 (Z) -6- (4- (o-hidroxi-fenil) -2,2-dime til-1,3-oxatian-cisz-5-il)-hexén karbonsavat kapunk 64%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1,7—1,9 (2H, m), 2,2—2,4 (4H, m), 2,7—3,05 (2H, m), 3,3—3,45 (1H, m), 5,1—5,45 (3H, m), 6,8—7,2 (4H, m), 7,8— 8,6 (2H, sz) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = = 337 (M++H). Az „E" vegyületet az analóg szerkezetű észter előállításával kapcsolatban az 1. példában közöltek szerint állítjuk elő, de 4 (Z) - -eritro-7- (acetil-tio-metil) -8-hidroxi-8- (o-metoxi-fenil) -4-okt én kar bonsav-metil-észter bői („F" vegyület) indulunk ki. Az olajos terméket 33%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,5—1,65 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,9—2,0 (1H, m), 2,2— 2,3 (4H, m), 2,55—2,8 (2H, m), 3,35—3,45 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,8 (3H, s), 5,1—5,4 (3H, m), 6,8—7,45 (4H, m) ppm. Az „F" vegyületet a következőkép m állítjuk elő: 9 6 (i) 51,48 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfónium-bromidból és 26,88 g kálium-terc-butoxidból 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 15,8 g (4- (o-metoxi-fenil) -2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-cisz-5-il) - -acetaldehid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig 4°C-on, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 liter jeges vízbe öntjük. Az elegyet a semleges anyagok eltávolítása céljából kétszer 250 mi 1:1 térfogatarányú éter : hexán eleggyel mossuk, majd a vizes fázist ecetsavval pH=5 értékre savanyítjuk, és háromszor 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatógrafálássaI tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. 13,04 g 4 (Z) -6- (4- (o-metoxí-fenil)-2,2-dimetil-l ,3-dioxan-cisz-5-il) - -hexénkarbonsavat („G” vegyület) kapunk; op : 99—101 °C. NMR-spektrum vonalai: 1,52 (3H, s), 1,54 (1H, m), 1,56 (3H, s), 1,80 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,49 (1H, m), 3,77 (1H, dd, J = ll és 1 Hz), 3,82 (3H, s), 4,16 (1H, dm, J=ll Hz), 5,28 (2H, m), 5,45 (1H, d,J=2 Hz), 6,83 (1H, dd, J=7 és 1 Hz), 6,97 (1H, td, J= =7 és 1 Hz), 7,22 (1H, td, J=8 és 1 Hz), 7,48 (1H, dm, J=8 Hz) ppm. (ii) 8,43 g „G" vegyület 50 ml vízmentes DMPU-val készített oldatához keverés közben 6,16 ml 25 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk. 1 óra elteltével az elegyhez 8,5 ml metil-jodidot adunk, és további 3 órán át keverjük. Az elegyhez 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk, és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 20:80 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 7,5 g olajos terméket kapunk, ami a „G" vegyület metil-észtere. NMR-spektrum vonalai*: 1,4—1,9 (8H, mi, 2,2—2,7 (5H, m), 3,65 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,0—4,25 (2H, m),-5,0—5,5 (3H, m), 6,v5—7,5 (4H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = = 349 (M+-FH). (iii) 7,5 g „G” vegyület-metil-észter 140 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyével készíte t oldatához 0,75 ml 2 N vizes sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet argon atmoszférában 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk hozzá. A vizes elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 6,27 g viszkózus, olajos 4(Z)-eritro-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
