197720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aciloxi-propil-amin származékok, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197720 2. Az 1. példa szerinti vegyület befolyása az oleoil-acetil-glicerollal stimulált lapocskaagregációra Az aggregációkísérlet végrehajtásához szűrt humán-trombocitákat használtunk. Ezeket a következő módon állítottuk elő: A humán-vért 15 percig 60xg sebességgel centrifugáltuk és utána a felül lévő részt, a lapocskákba gazdag plazmát, használtuk a gélszűrésre. A gélszűréssel egy Sepharose CL-2B-vel töltött oszlop segítségével a lapocskákat kalciummentes, meghatározott pufferkörnyezetbe (15 mM trisz, 150 mM NaCl, 5,5 mM glukóz, 0,2% marhaszérum-albumin, pH=7,4) vittük. Ezt követően a lapocskákat 37°C-on aggregátorban inkubáltuk és az aggregációnak stimuláló anyaggal történt kiváltása után meghatároztuk az abszorpció csökkenését, amelyet az aggregáció mértékének tekintünk. Aggregációt kiváltó stimuláló anyagként 1 -oIeoiI-2-acetiI-gliceroit (OAG) használtunk, amely a proteinkináz C aktivátora (J. Bioi. Chem. 258, 6701—6704, 1983), 5 X 10~~5 M koncentrációban. Az ilyen körülmények között elért aggregációt 100% -os kontrollnak vettük. Az 1. példa szerinti vegyületnek az OAG által stimulált aggregációra való befolyását oly módon állapítottuk meg, hogy a lapocskákat először 3 percig a mindenkori koncentrációjú 1. példa szerinti vegyülettel inkubáltuk és ezt követően OAG-vel az aggregációt kiváltottuk. Az aggregáció csökkent mértékét mindenkor a 100%-os kontroll százalékában számítottuk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás H2C-X-R' 11 HC-O-C-R2 R4 általános képletü 2-acil-oxi-propil-amin-származékok és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletben X jelentése oxigénatom és R1 1—20 szénatomos alkilcsoport vagy 16—20 szénatomos alkenilcsoport vagy X jelentése kénatom és R1 jelentése 16—20 szénatomos alkilcsoport, R? 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 egymástól különböző vagy egymással megegyező lehet és hidrogénatomot, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, vagy a kettő a köztük lévő nitrogénatommal együtt piperidinogyürűt vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinilgyűrüt alkot, azzal jellemezve, hogy valamely CH2-Y dl) h2c ^-o 12 általános képletü vegyületet, a képletben Y valamely jól lehasítható csoport, előnyösen tozilcsoport vagy halogénatom, HX-R1 (III) általános képletü vegyülettel, amelyben R1 és X jelentése a fenti, reagáltatunk, és abban az esetben, ha X oxigénatom, szerves/ /vizes kétfázisú rendszerben CH2-X-R' I HC (IV) h2c általános képletü vegyülétekké alakítjuk, a képletben X oxigénatom és R1 jelentése a fenti, vagy abban az esetben, ha X kénatom, alkoholban, valamely tercier amin jelenlétében CH2-X-R' II CH-OH (VIII) Íh2y általános képletü vegyületté alakítjuk, amelyben R1 és Y jelentése a fenti és X kénatomot képvisel, majd ezt követően nátrium-alkoholáttal reagáltatva olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben X kénatom az így kapott (IV) általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 és X jelentése a fenti, valamely R3’ R4’ általános képletü aminnal, amelyben R3’ és R4’ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatom kivitelével jelentésük megegyezik R3 és R4 jelentésével, reagáltatva az epoxidgyürű felnyitása közben 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
