197720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aciloxi-propil-amin származékok, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197720 C t (PKC) és akadályozzák a diacil-glicerolok, így például az1 oleoil-acetil-glicerol, által stimulált trombocitaaggregációt. A proteinkináz C-nek kimagasló szerepe van a sejtekben lejátszódó folyamatos szabályozásánál, amelyek szoros kapcsolatban vannak az összehúzó (kontraktilis), kiválasztó (szekréciós) és burjánzást okozó (propiferativ) folyamatok fiziológiás szabályozásával [Y. Nishizuka, Nature 308, 693—698 (1984)]. A proteinkináz C fiziológiás aktiválása egy membránhoz kötődő foszfatidilinozitnak receptor-közvetítő lebontása során keletkező „second messenger”, a diacil-giicerin útján megy végbe. Ezeknek a tulajdonságoknak az alapján az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szív- és érrendszeri betegségek, így trombózis, arterioszklerózis, magas vérnyomás, reumás gyulladási folyamatok, allergia, rák és a központi idegrendszer bizonyos elfajulással járó (degenerativ) károsodásának a kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon közelebbről is bemulatjuk. I. példa (± )-3-Dimetil-amino-l-oktadecil-oxi-2-propii -acetát-hidroklorid 2,7 g (7 mmól) (±}-3-dimetil-amino-l-oktadecíl-oxi-2-propanol és 2,2 g (21 mmól) ecetsavanhidrid 20 ml piridinne! készített elegyét 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert és a feleslegben lévő ecetsavanhidridet vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 150 ml dietil-éterben felvesszük. Az elegvhez hozzáadunk HCl-gázzal telített étert és a csapadékot leszívatással elkülönítjük, éterrel mossuk és ezt követően 100 ml éterben szuszpendáljuk és utána 1 óra hosszat keverjük. A kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük és így színtelen terméket kapunk. Op. 74—75°C. Kitermelés 70%. A kiindulási anyagként használt (±)-3- -dimetil-amino-1 -oktadecil-oxi-2-propanolt a következő módon állítjuk elő: 5,1 g (16 mmól) (± )-l-oktadecil-oxi-2,3- -epoxi-propánt és 28 g dímetil-amin 40%-os vizes oldatát együtt keverjük 3 óra hosszat és 80°C-on melegítjük. A lehűtött oldatból a szilárd maradékot eltávolítjuk, vízzel mossuk és 400 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 100-ml 2 normál HCl-oldatot és az egészet erőteljesen keverjük 30 percig. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, MgS04 felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 200 ml n-pentánban, visszaíolyatás közben melegítjük és a forró szuszpenziót szűrjük, a maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot 2 normál NaOH-oldattal kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, MgS04 felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztil- 4 5 láljuk. Ily módon a fenti terméket kapjuk. Op. 72—82°C. Az itt kiindulási anyagként használt (±)- l-oktadecil-oxi-2,3-epoxi-propánt a következő módon állítjuk elő: 70 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat, 46,2 g (0,5 mól) epiklórhidrin, 27,0 g (0,1 mól) oktadekanol és 1,7 g tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát 400 m! diklór-metánnal készített elegyét 16 óra hosszat erőteljesen keverjük 40°C-on. Ezután 1,0 g katalizátort adunk az elegyhez és az elegyet még 4 óra hosszat keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A lehűlt reakcióoldatot szétválasztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, MgS04 felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék epiklórhidrint ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás úton kovasav gélen szétválasztjuk, az eluálást 2:1 arányú diklór-metán/ciklohexán-eleggyel végezzük. Ily módon színtelen terméket kapunk. Op. 74—75°C. Hasonló módon állítjuk elő a következő, (I) általános képletnek megfelelő, vegyületeket is: (±) -I-oktadecil-oxi-3-piperidino-2-propil-acetát-hidroklorid (l a) Op. 105—106QC éterből, Kitermelés 69,9%. (± ) -3-dibenzil-amino-l -oktadecil-oxi-2- -propil-acetát-hfdroklorid (1 .b) Op. >64°C n-pentánból. Kitermelés 68%. (±) - 3-dímetil-amino-l-propoxi-2-propil-propianát-oxalát (l.c) Op. 110— 115°C éterből. Kitermelés 62,5%. 1-(2-metil) -píperazinil-3-oktadecil-oxi-2- -propi’-acetát-oxalát (l.d) Op. >75°C etanolból. Kitermelés 70%. ( ± ) -3-dimetil-amino- l-tetradecil-oxi-2- -propilacetát-hidroklorid (l.e) Op. 61—65°C n-pentánból. Kitermelés 93,8%. (± ) - 3-dimetil-amino- 1-hexadecil-oxi-2- -propil-acetát-hidroklorid (l.f) Op. 48—52°C n-pentánból. Kitermelés 71%. (±) -3-dimetil-amino-l-eikozanil-oxi-2- -propilacetát-hidroklorid (l g) Op. 77JC éterből. Kitermelés 98%. (±) -3-di-n-butil-amino-l -oktadecil-oxí-2- -propilacetát-oxalát (l.h) Op. 70—78°C n-pentánból. Kitermelés 18,7%. (±) -3-dimetil-amino-l -oktadecil-oxi-2-propil-izobutirát-hidroklorid (l.i) Op. 92—94°C n-pentánból. Kitermelés 56,2%. (±) -3-dimetil-amino-l -izobutil-oxi-2-propilacetát-oxalát (l.j) Op. 126—131°C etil-acetát/aceton-elegyből. Kitermelés 34,5%. ( ±) -3- (N-benzil-N-metil) -amino- 1-oktadecíl-oxi-2-propilacetát-hidroklorid (1 .k) Op. 81—86°C pentánból. Kitermelés 76,6%. (±) -3-dimetil-amino-1-(2-hexadecíl-oxi) - -2-propil-acetát-hidroklórid (1.1) Op. 78—89°C n-pentánból. Kitermelés 83,6%. ( ± ) -3-dimetil-amino-l- (9-cisz-oktadecenil-oxi)-2-propilacetát-hidroklorid (1 .m) Kitermelés 90,5%. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
