197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására
197711 1 t%-os nátrium-hidroxi-oldattal és 3x700 ml vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás után a szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 161 g maradékot kapunk, mely 100 ml hexánból való kristályosítás után, 121,5 g (0,62 mól; kitermelés 69,4%) cím szerinti terméket kapunk. Op. 39—40°C. ÍR (Nu jól) = 1680— 1700 cm'1 (c=0) 'H-NMR (CDCI3—TMS) (90 MHz): delta (ppm): 0,97 (d, 6H, J=6,7 Hz); 2,27 (m, 1H, JcftcH, =6,7 Hz); 2,77 (az ABX rendszer AB része, 2H), 7,3—7,9 (AA’BB’, 4H, aromás protonok). 48. példa 2- (4-Klór-fenil) -2- (2-metil-propiI) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter előállítása 1- (4-Klór-fenil) -3-metil-bután-l -on (40,0 g 0,204 mól), 2 (R) ,3 (R)-dihidroxi-butánsav-dimetil-észter (72,4 g; 0,407 mól) és trimetil-ortoformiát (43,1 g; 0,406 mól) keveréket fokozatosan teljes oldódásig melegítjük (60°C). Ezután metán-szulfonsavat (1,4 g; 0,015 mól) adunk az oldathoz, melyet ez után 75°C-ra melegítünk. 3 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 250 ml 10 t%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük erőteljes keverés közben. A vizes fázist 2x x250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves extraktumokat 2x400 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 68,7 g maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán/dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így 2- (4-klór-fenil) -2- (2-metil-propil)-1,3- -dioxolán-4(R) ,5(R)-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk (41 g; 0,115 mól; kitermelés 56,4%). Op.: 40°C. la]d°— +21,5° (c=l%, CHCI3), IR (Nujoi) = 1770—1740 cm'1 (c=0) (H-NMR (200 MHz) (CDC13—TMS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,9 Hz); 1,67 (m, 1H, Jch-ch, =6,9 Hz); 1,86 (ABX rendszer AB része, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,82 (s, 3H) ; 4,74 (ABq, 2H, J=6,0 Hz); 7,2—7,4 (AA’BB’, 4H, aromás protonok). 49. példa 2- (l-Bróm-2-metil-propil) -2- (4-klór-fenil)-1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter előállítása Bróm (8,06 g; 0,05 mól) és 1,2-diklór-etán (18 ml) oldatát 1 óra és 15 perc alatt 2- (4-klór-fenil) -2- (2-metil-propil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav-dimetil-észter (18,0 g; 0,05 mól) és 180 ml 1,2-diklór-etán oldatához, melyhez előzetesen 3,6g (0,038mól) metán-szulfonsavat adtunk. A reakcióelegyet inert atmoszférában +15°C-on keverjük. 1 41 221 óra elteltével az elegyet 400 ml 10 t%-os nátrium-karbonát-oldathoz öntjük erőteljes keverés közben, majd 2x250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 2x400 ml vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után 20,5 g maradékot kapunk, amely a 2- (1 -bróm-2-metil-propil) -2- (4-klór-fenil) - -l,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter két diasztereomerét a 21 és 22 diasztereomert tartalmazza 97:3 arányban (ezt az arányt NMR - spektroszkópiásan 300 MHz-n és nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízissel határoztuk meg). 60 ml n-hexánból kristályosítva a 21 diasztereomert kapjuk (13,6 g; 0,031 mól; 62,5% kitermelés), melyet NMR-spektroszkópiás analízis (300 MHz) alapján tisztának találtunk. ’H-NMR (300 MHz) (CDC13—TMS) 21 diasztereomer (RRS): 0,93 (d, 3H, J= =6,9 Hz); 0,98 (d, 3H, J=6,6 Hz); 1,70 (m, IH, Jch-ch =1,8 Hz, Jch-ch, =6,6 Hz. Jch-ch, = =6,9 Hz); 3,59 (s, 3H); 3,85 (s, 3H), 4,28 (d, 1H, J=l,8 Hz); 4,87 (ABq, 2H, J=6,2 Hz); 7,3—7,5 (AA’BB’, 4H, aromás protonok). A nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízist a következő körülmények között végeztük: Berendezésként Hewlett. Packard berendezést használtunk változtatható hullámhosszú UV detektorral (1090 típus). Analitikai körülmények: —Brownlee oszlop LABS RP 8 (5p-os töltettel); 250 mlx4,6 mm (belső átmérő) — A oldószer: kétszer desztillált víz — B oldószer: metanol — térfogatáram: 1,7 ml/perc — a B oldószer aránya: 63% — oszlop hőmérséklet: 40°C — hullámhossz (A,): 230 manométer — injektálás: 5 pl 0,5 mg/ml terméket metanolban tartalmazó oldat — retenciós idők: 21 diasztereomer: 11,71 perc 22 diasztereomer: 12,85perc. 50. példa 2 (R) -Hidroxi-3(R) (2(S) - (4-klór-fenil) - -3-metil-butanol) -butánsav-dimetil-észterelőállítása Ezüst-tetrafluoroborát -(1,6 g; 8,2 mmól) és 1,2-diklór-etán (15 ml) oldatát 20 perc alatt 2-(l-bróm-2-metil-propil) -2- (4-klór-fenil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter (21 diasztereomer) (3 g; 6,9 mmól), víz (0,2 g) és 1,2-diklór-etán (18 ml) elegyéhez adjuk 20°C-on. A reakcióelegyet 50°C-on tartjuk 7 órán keresztül, majd 20°C-ra hütjük és 50 ml vízhez öntjük. Az elegyet Celite-n keresztül szűrjük, és a csapadékot 30 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers termék (2,3 g) szilikagélen való oszlop-kroma.togra-42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
