197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására
197711 22 keverés közben, majd bróm (59,8 g; 0,374 mól) és 1,2-diklór-etán (140 ml) oldatát adjuk hozzá 2 óra alatt. A reakcióelegyet —30°C-on tartjuk a kiindulási anyag teljes konverziójáig, majd a reakcióelegyet lassan cseppenként 1000 ml 10 t%-os nátrium-karbonát-oldathoz adjuk erőteljes keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A 3 és 4 diasztereomerek elegyét kapjuk 9:1 arányban. A fenti arány nagynyomású folyadék-kromatográfiás és 'H-NMR spektroszkópiás analízissel határoztuk meg. 9. példa 2 (R) -Hidroxi-3(R) - (2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propánod)-butándionsav-dimetil-észter előállítása 2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter (2,66 g; 0,005 mól; a 3 és 4 diasztereomer aránya = 85:15 nagynyomású folyadék-kromatográfiásan meghatározva) és 1,2-diklór-etán (20 ml) oldatát keverés közben — 15°C-on tartottuk inert atmoszférában, majd ezüst-tetrafluor-borátot (1,17 g; 0,006 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet —15°C hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül, majd engedjük, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjen kb. 1 óra alatt, majd leszűrjük. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A cím szerinti terméket (2,2 g; 0,0047 mól; 94%-os kitermelés) a C és D jelű diasztereomerek elegyének formájában kapjuk. A C:D diasztereomerek aránya 84:16 NMR-spektroszkópiásan meghatározva 200 MHz-en. C diasztereomer (RRS) — az adatok az adott szerkezetnek megfelelőek; az alifás részre vonatkozó adatok a 3. példában leírt A diasztereomer adataival analógok. D diasztereomer (RRR) — az adatok nagyjából az adott szerkezetnek megfelelőek az alifás részre vonatkozó adatok a 3. példában leírt B diasztereomer adataival analógok. A C diasztereomert tiszta formában metanolból való átkristályosítással nyertük, op. 124—126°C; [oc]“= +60,2 (c=l% kloroformban) . 10. példa S ( +) -2- (5-Bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsav előállítása a) A következő anyagok elegyét szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertük: — 2 (R) -hidroxi-3 (R) - (2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil-propanoil))-butándioát (a 9. példa szerinti C diasztereomer; 0,5 g; 1,065 mmól) — nátrium-hidroxid (0,170 g; 4,26 mmól) — víz (2,5 ml) — metanol (3,5 ml). 21 Ezután az elegyhez vizet öntöttünk, és diklór-metánnal extraháltuk. A vizes fázist koncentrált sósavval savanyítottuk meg, és diklór-metánnal extraháltuk. Ezután a szerves fázist vízzel mostuk, megszárítottuk és az oldószert vákuumban lehajtottuk. Az így kapott nyers savat kromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (eluens: hexán/dietil-éter 3:2 térfogatarányú elegye). Az (S) ( + )-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)•propionsavat tiszta formában nyertük, op. 155—157°C; [<z]TM= +20,5 (c=0,5% CHC13- ban). Kiindulási anyagként ezt a savat alkalmazva a 892.689. számú belga szabadalmi leírásban leírt módon Naproxen-t állítottunk elő debrómozással, melynek optikai tisztasága ugyanolyan volt, mint a kiindulási 5-bróm-származéké. b) A következő anyagok elegyét 95°C-on 2 órán keresztül tartottuk: — 2(R)-hidroxi-3(R) -(2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propanoil)-butándioát (a 9. példa szerinti C diasztereomer; 0,2 g; 0,426 mmól) — 1,2-dimetoxi-etán (3 ml) — koncentrált sósav (3 ml). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és 10%-os nátrium-hidrokarbonát-oldattal mossuk. A bázikus vizes extraktumot koncentrált sósavval savanyítjuk meg, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Optikailag tiszta S(%)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk. ía]*8= +44,9 (c=0,5% kloroformban). Ezt a savat debrómozva a 892.689. számú szabadalmi leírás szerint ugyanolyan optikai tisztaságú Naproxen-t állíthatunk elő. 'a]p°= +66° (c=l% kloroformban). 11. példa 2- (5-Bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsav előállítása 2- (1-Bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5(R) -dikarbonsav-dimetil-észter, melyet a 8. példa szerinti módon állítottunk elő (2,66 g; 5 mmól; a 3 és 4 diasztereomerek aránya 9:1 nagynyomású folyadék-kromatográfiásan meghatározva) és nátrium-hidrogénkarbonát (1,7 g; 20 mmól) vízben oldott elegyét 22 órán keresztül reflux-feltét alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott nyers savat (1,13 g) szilikagélen kromatografáljuk eluensként hexán/dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A cím szerinti terméket 60%-os kitermeléssel nyerjük (0,92 g; 3 mmól) op. 156— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
