197669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést elősegítő, hatóanyagként 5-benz tiazolon származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
metilén-klorid, kloroform vagy tetraklór-etán — a megfelelő (III) általános képletű tiazolon 1 mólekvivalensnyi mennyiségét előre összekeverjük egy Lewis-sav-katalizátor kb. 1 —10, előnyösen kb. 3 mólekvivalensnyi mennyiségével. A tiazolont, Lewis-savat és oldószert tartalmazó keverékhez előnyösen cseppenként hozzáadunk kb. 1 —10, előnyösen kb. 1,1 mólekvivalens (IV) általános képletű savhalogenidet, majd az alkalmazott reagensektől, oldószertől és hőmérséklettől függően a reakciót kb. 1/2—100 órán át, előnyösen kb. 1 — 10 órán át hagyjuk előrehaladni. A reakcióhőmérséklet kb. —78°C-tól 150°C-ig, előnyösen kb. 0°C-tól 100°C-ig terjednek, a legelőnyösebben kb. 60°C-tól 100°C-ig terjedhet. A kapott aroil-tiazolont bármely alkalmas és ismert módszerrel izolálhatjuk, pl. úgy, hogy a reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a terméket szűréssel és extrahálással elválasztjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, vagy pedig a reakció sósavas befagyasztásával és a kapott csapadék leszűrésével. A tisztítást megoldhatjuk pl. etanolból történő átkristályosítással. Az itt leírt Friedel-Crafts reakcióhoz alkalmas Lewis-sav-katalizátorok lehetnek pl. fémek, mint alumínium, cérium, réz, vas, molibdén, wolfrám vagy cink; Bronstead savak, mint foszforsav, kénsav, szulfonsavak vagy hidrogén-halogenidek, mint pl. a sósav vagy hidrogén-bromid; halogénnel szubsztituált ecetsav, pl. klór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav; vagy fém-halogenidek, mint pl. valamely bór-halogenid, továbbá a cink-klorid, cink-bromid, berillium-klorid, réz-klorid, vas(III)-bromid, vas(III)-klorid, higany(II)-klorid, higany(I)-klorid, antimon-bromid, antimon-klorid, titán(IV)-bromid, titán (IV)-klorid, titán(III)-klorid, alumínium-bromid, vagy előnyösen alumínium-klorid. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyek R2 jelentése diaikil-amino-csoporttal szubsztituált fenil-csoport pl. aromás elektrofil szubsztituciós reakcióval, a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő olyan (I) általános képletű vegyületekből, melyekben R2 jelentése fluoratommal szubsztituált fenilcsoport. A fluoratommal szubsztituált vegyületet általában magas hőmérsékleten reagáltatjuk a megfelelő aminnal. A (III) általános képletű tiazolonok általában a kereskedelemben kaphatók, vagy a szokásos laboratóriumi eljárásokkal könnyen előállíthatók. Például a 4-metil-2(3H)-tiazolon Tercherniac [J. Chem. Soc., 115, 1071 (1919)] módszerével előállítható úgy, hogy 3 klór-acetont vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban kálium-tiocianáttal reagáltatunk. A (IV) általános képletű acilező reagensek a könnyen elérhető vagy előállítható benzoesav egyszerű származékai. A savkloridokat a szakmában jártasak által jól ismert módszerek alkalmazásával állítjuk elő a megfelelő karbonsavakból tionil-kloriddal. Az (I) általános képletű vegyületek szívműködést elősegítő gyógyszerek hatóanyagaként felhasználhatók a szívelégtelenség és bármely más olyan állapot kezelésében, mely a szív teljesítményének fokozását igényli. Az (I) általános képletű vegyületek szívműködést elősegítő hatását úgy határozhatjuk meg, hogy azokat valamilyen alkalmas hordozóanyaggal, 0,1 —100 mg/kg dózisban intravénásán, intraperitoneálisan (hashártyába), intraduodenálisan (nyombélbe) vagy emésztőrendszeren át beadjuk egy hím vagy nőstény korcs kutyának. A kutyákat elaltatjuk, majd előkészítjük a vizsgálatra oly módon, hogy egy alkalmas artériát (pl. egy combi vagy közönséges nyaki artériát) és egy vénát (pl. combi vagy külső nyaki vénát) izolálunk, és 0,1%-os Heparin-nátrium-oldattal töltött katétereket vezetünk bele az artériás vérnyomás mérése, ill. a vizsgálat során alkalmazott szerek beadása céljából. A mellkast úgy tárjuk fel, hogy a szegycsontot a középvonalban felvágjuk, vagy a bordaközi hely baloldali.ötödében egy metszést végzünk, és a szív megtámasztására egy szivburki bölcsőt alakítunk ki. A felszálló aorta tövénél elhelyezhetünk egy elektromágneses áramlásmérőt a szívteljesítmény és a koszorúén véráram különbségének mérésére. A szívelégtelenséget úgy idézzük elő, hogy a szíven átáramló vérbe beadunk 20—40 mg/kg nátrium-pentobarbitalt vagy 4 mg/kg propranalol-hidroklondot, amit azután a nátrium-pentobarbital esétén 0,25—2 mg/kg/perc, a propranalol-hidroklorid esetén pedig 0,18 mg/kg/perc sebességű folyamatos infúzió követ. E szívteljesítménycsökkentő szerek bármelyikének beadása után az artériás vérnyomás szembeszökően megnövekszik, a szív teljesítménye pedig jelentősen romlik. Ezen hatások megszüntetése jelzi a vizsgált vegyületek kardiotonikus hatását. Az alábbi táblázat adatai a találmány szerinti eljárással előállított, hatóanyagként négy különböző (I) képletű tiazolon-származékot tartalmazó készítménynek — a fent leírt teszt során — a szív összehúzó erejére, a pulzusszámra és a vérnyomásra gyakorolt hatását mutatják. 4 197669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
